Ativação Imunológica e Absorção de Drogas em Pacientes Infectados pelo HIV

O esquema de dosagem de rifampicina para o tratamento da tuberculose foi desenvolvido na era pré-HIV, e atingir as concentrações-alvo no local da infecção é importante para um resultado bem-sucedido. A rifampicina é a menos bem absorvida das drogas anti-TB de primeira linha e pode depender do transporte ativo através da barreira intestinal. A má absorção de rifampicina é freqüentemente observada em pacientes com HIV/tuberculose, mas não pode ser prevista por fatores do paciente, como contagem de células T CD4+, carga viral ou presença de diarreia. Mais importante ainda, a perda da capacidade de absorção da rifampicina no cenário da infecção pelo HIV explicaria os resultados inferiores do tratamento que são característicos da tuberculose associada ao HIV, incluindo mortalidade precoce, recaída após o término da terapia e o desenvolvimento de infecção resistente à rifampicina durante o tratamento anti-retroviral. -terapia da tuberculose.

O tecido linfóide associado ao intestino é o local de depleção precoce e dramática de linfócitos em pacientes HIV+, com perda quase completa de células T CCR5+ CD4+ intestinais nas primeiras semanas de infecção. A depleção de linfócitos é acompanhada pela perda da integridade da barreira epitelial intestinal, e a atenção recente tem se concentrado no papel potencial da translocação bacteriana através da barreira intestinal danificada ("permeável"). Em apoio a este modelo, foi demonstrado que os marcadores de ativação imune sistêmica preveem melhor a progressão do HIV do que a contagem de células T CD4+ ou a carga viral do HIV. Independentemente do papel potencial da translocação bacteriana, o dano ao epitélio intestinal pode ter outras consequências profundas para o paciente infectado pelo HIV.

O impacto dessa progressão da doença na capacidade do enterócito de absorver drogas e nutrientes específicos não foi adequadamente explorado. A perda da capacidade de absorção da rifampicina no cenário da infecção pelo HIV explicaria os resultados inferiores do tratamento característicos da tuberculose associada ao HIV, incluindo mortalidade precoce, recaída após o término da terapia e o desenvolvimento de infecção resistente à rifampicina durante a terapia antituberculose. Portanto, propomos um estudo piloto da relação entre ativação imune, absorção de rifampicina e capacidade intestinal para transporte mediado por carreadores e permeabilidade, que estabelecerá as bases para uma inscrição do Prêmio de Desenvolvimento de Carreira K23 para a Divisão de AIDS, NIAID.

A rifampicina é um composto antibacteriano da família da rifamicina que é usado para o tratamento de certas infecções bacterianas e é a pedra angular do regime de tratamento de primeira linha para a tuberculose. Polimorfismos em um gene transportador de absorção de droga específico, SLCO1B1, levam a uma variabilidade significativa na farmacocinética da rifampicina. Outros fatores do hospedeiro que influenciam negativamente a absorção da rifampicina não são bem compreendidos, particularmente no grupo de alto risco de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose ativa.

O uso prolongado de rifampicina raramente está associado a efeitos adversos que incluem uma doença semelhante à gripe e anemia. Ambos os efeitos cessam após o término da droga. Nenhum desses efeitos foi relatado após a administração de uma única dose. Reações de hipersensibilidade apresentando erupção cutânea também foram relatadas após o uso prolongado de rifampicina, mas seriam raras após administração de dose única. Os riscos associados à rifampicina foram minimizados pelo estudo da farmacocinética após administração de dose única, em vez de após uso prolongado. A rifampicina é um potente indutor do sistema enzimático citocromo p450 que está envolvido no metabolismo de muitos compostos terapêuticos comumente usados. Por esse motivo, excluiremos participantes que estejam recebendo medicamentos prescritos com interações medicamentosas clinicamente significativas com rifampicina.