Effetti dell'inibizione del SGLT-2 sul glucosio epatico e sul metabolismo energetico

Criteri di inclusione per i pazienti diabetici:

• Diabete di tipo 2
• BMI 23 - 35 kg/m2
• Età compresa tra 18 e 75 anni
• HbA1c < 7,5% solo durante il trattamento dietetico o il trattamento!con!fino!a!due!antidiabetici!orali! agenti!inclusi!metformina,!inibitore!dell'alfa-glucosidasi!,!sulfonil!urea!o!inibitore!DPPAIV!.
• Deve aver dato il consenso informato scritto ed essere in grado di soddisfare tutti i requisiti dello studio
• Maschi o femmine. Età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, al momento del consenso informato
• Femmine: non gravide e non in allattamento; chirurgicamente sterile (es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale), post-menopausa (definita come 12 mesi di amenorrea spontanea nelle donne > 55 anni o, nelle donne ≤ 55 anni, 12 mesi di amenorrea spontanea senza causa medica alternativa e livelli di FSH nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio coinvolto), astinente o se impegnato in rapporti sessuali potenzialmente fertili, il soggetto utilizza un metodo contraccettivo accettabile.
• Indice di massa corporea (BMI) 23 - 35 kg/m2
• Accetta di mantenere la dieta attuale e il regime di esercizio fisico. Accettare di astenersi dalle bevande alcoliche per almeno 48 ore prima delle visite cliniche e di non aumentare il consumo di alcol durante lo studio

Criteri di esclusione per i pazienti diabetici:

• fumare
• gravidanza
• trattamento con più di 2 agenti antidiabetici orali o trattamento con insulina/inibitore SGLT2
• farmaci regolari
• tendenza alla claustrofobia
• dispositivi metallici o altro materiale magnetico all'interno o sul corpo del soggetto che possa essere pericoloso per l'indagine NMR [pacemaker cardiaco, pinza cerebrale (aneurisma), stimolatori nervosi, elettrodi, impianti auricolari, innesto di by-pass coronarico (fili epicardici), pene protesi, lenti a contatto colorate, cerotto per somministrare farmaci attraverso la pelle, dispositivo intrauterino a molla elicoidale, filtro vascolare per coaguli di sangue, apparecchi ortodontici, shunt-spinale o ventricolare, eventuali impianti metallici (aste, giunti, placche, perni, viti, chiodi, o clip), bobina di embolizzazione o qualsiasi frammento metallico o scheggia nel corpo].
• Insufficienza epatica grave e/o funzionalità epatica anormale significativa definita come aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte ULN, bilirubina totale > 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L ), evidenza sierologica positiva di malattia epatica infettiva in corso, tra cui l'IGM dell'anticorpo virale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo del virus dell'epatite C
• Clearance della creatinina: <60 mL/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) o un valore di creatinina sierica misurato di >1,5 mg/dL (133 μmol/L) per i pazienti di sesso maschile e >1,4 mg/dL (124 μmol/L) per pazienti di sesso femminile, storia di malattia renale instabile o in rapida progressione
• Storia di chetoacidosi diabetica (DKA) che richiede un intervento medico (ad esempio, visita al pronto soccorso e/o ricovero in ospedale) entro 1 mese prima della visita di screening.
• Pazienti con deplezione di volume.

• Eventi cardiovascolari recenti in un paziente:

  • Sindrome coronarica acuta (ACS) entro 2 mesi prima dell'arruolamento
  • Ricovero in ospedale per angina instabile o infarto miocardico acuto entro 2 mesi prima dell'arruolamento
  • Ictus acuto o TIA entro due mesi prima dell'arruolamento
  • Meno di due mesi dopo la rivascolarizzazione dell'arteria coronaria
• Insufficienza cardiaca congestizia definita come classe IV della New York Heart Association (NYHA), insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta.
• Trattamento con insulina, tiazolidinedione (ad es. pioglitazone), agonista del GLP-1, SGLT2 e altri farmaci che possono influenzare il livello di glucosio plasmatico (inclusi i glucocorticoidi sistemici) nei 3 mesi precedenti lo screening

Criteri di esclusione per controlli sani:

• Anomalie!clinicamente!significative!nella!storia!medica!o!esame!fisico + fumo
• farmaci regolari
• gravidanza, allattamento
• tendenza alla claustrofobia
• dispositivi metallici o altro materiale magnetico all'interno o sul corpo del soggetto che possa essere pericoloso per l'indagine NMR [pacemaker cardiaco, pinza cerebrale (aneurisma), stimolatori nervosi, elettrodi, impianti auricolari, innesto di by-pass coronarico (fili epicardici), pene protesi, lenti a contatto colorate, cerotto per somministrare farmaci attraverso la pelle, dispositivo intrauterino a molla elicoidale, filtro vascolare per coaguli di sangue, apparecchi ortodontici, shunt-spinale o ventricolare, eventuali impianti metallici (aste, giunti, placche, perni, viti, chiodi, o clip), bobina di embolizzazione o qualsiasi frammento metallico o scheggia nel corpo].
• Insufficienza epatica e/o funzionalità epatica anormale significativa definita come aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte ULN, bilirubina totale > 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L) , evidenza sierologica positiva di malattia epatica infettiva in corso tra cui l'IGM dell'anticorpo virale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo del virus dell'epatite C
• Clearance della creatinina: <60 mL/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) o un valore di creatinina sierica misurato di >1,5 mg/dL (133 μmol/L) per i pazienti di sesso maschile e >1,4 mg/dL (124 μmol/L) per pazienti di sesso femminile, storia di malattia renale instabile o in rapida progressione
• Pazienti con deplezione di volume. Pazienti a rischio di deplezione di volume a causa di condizioni coesistenti