Onalespib nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose locoregionale avanzato della testa e del collo sottoposti a radioterapia e cisplatino

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose del cavo orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe confermato istologicamente o citologicamente, non precedentemente trattato
• I tumori devono essere in stadio T1-4, N2b-3, M0 (papillomavirus umano positivo [HPV]+ o HPV negativo [-]); i pazienti con tumori HPV+ devono avere almeno una caratteristica ad alto rischio come T4, N3 o una storia di fumo di > 10 pacchetti anno
• La malattia deve essere considerata potenzialmente curabile mediante radioterapia combinata e chemioterapia a base di cisplatino
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL (=< 120 umol/L) OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Bilirubina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Proteinuria =< +1 sul dipstick o =< 1 grammo/24 ore
• QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) < 470 msec
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; i maschi dovrebbero evitare di procreare durante e per almeno tre mesi dopo il completamento della terapia
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibile per il follow-up a lungo termine della loro malattia dopo il trattamento

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia rinofaringea, dei seni paranasali, della pelle o della sede primaria sconosciuta
• Presenza di metastasi a distanza (M1)
• Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per > 3 anni, o pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti; consultare il monitoraggio medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati
• Precedente radioterapia della testa e del collo
• Neuropatia periferica sintomatica > grado 2 secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
• Insufficienza uditiva neurosensoriale clinicamente significativa che può essere peggiorata dall'esposizione al cisplatino (anomalie audiometriche senza corrispondente sordità clinica non sono motivo di esclusione)
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a AT13387
• Uso corrente di un farmaco proibito; i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche sono proibiti: durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA ], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di sindromi da perdita della vista, inclusi ma non limitati a occlusione della vena retinica (RVO), distacco della retina, degenerazione maculare o emicrania visiva

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o guarita); i pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se non trattati con agenti antivirali e i conteggi del cluster di differenziazione (CD)4 sono adeguati (>= 500)
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Qualsiasi condizione o problema medico in aggiunta al tumore maligno sottostante e alla disfunzione d'organo che l'investigatore ritiene rappresenterebbe un rischio inaccettabile
• I pazienti che allattano non sono ammissibili