MMV390048 POC in pazienti con malaria da P. Vivax e P. Falciparum

Criterio di inclusione:

• Peso corporeo compreso tra 40 kg e 90 kg inclusi
• Presenza di monoinfezione da P. vivax o P. falciparum confermata da:
• Febbre, come definita da temperatura ascellare ≥37,5°C o temperatura orale/rettale/timpanica ≥38°C, o anamnesi di febbre nelle precedenti 48 ore per P. vivax e 24 ore per P. falciparum e,
• Infezione parassitaria confermata al microscopio: conta da 1.000 a 40.000 parassiti asessuati/μL di sangue
• Consenso informato scritto fornito dal paziente in conformità con la pratica locale. Se il paziente non è in grado di scrivere, il consenso assistito è consentito in base a considerazioni etiche locali.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Il paziente è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo ed è probabile che completi lo studio come pianificato
• Disponibilità a essere ricoverato in ospedale per almeno 72 ore o fino a quando i parassiti malarici non vengono rilevati al microscopio in 2 occasioni consecutive, a seconda di quale si verifichi dopo, e tornare in clinica per tutte le visite di follow-up
• Le donne devono essere potenzialmente non fertili (WNCBP) secondo una delle seguenti definizioni:
• postmenopausa definita come amenorrea naturale (spontanea) adeguata all'età per almeno 12 mesi prima dello screening in assenza di una causa medica alternativa per l'amenorrea, o
• premenopausa con sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o salpingectomia almeno 6 mesi prima dello screening (come determinato dall'anamnesi del soggetto)
• Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di rispettare regole di contraccezione appropriate e rigorose (contraccezione di barriera, ad es. preservativo) o completa astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. La copertura contraccettiva in questa situazione dovrebbe garantire la completa eliminazione di MMV390048, vale a dire fino a 120 giorni dopo la somministrazione di MMV390048 al paziente maschio arruolato (coprendo un ciclo spermatico completo di 90 giorni a partire da 5 x t½ del farmaco). I pazienti astinenti devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi sopra menzionati se iniziano rapporti sessuali durante lo studio e di continuare questi metodi fino a 120 giorni dopo il farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con segni e sintomi di malaria grave/complicata secondo i Criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2012
• Infezione mista da Plasmodium
• Vomito più di tre volte nelle 24 ore precedenti l'inclusione nello studio o incapacità di tollerare il trattamento orale o diarrea equivalente a tre o più feci acquose al giorno
• Donne che allattano (allattamento)
• Presenza di altre condizioni cliniche gravi o croniche che richiedono il ricovero in ospedale
• Malnutrizione grave (definita come un indice di massa corporea [BMI] inferiore a 16 kg/m2 secondo le linee guida locali)
• Presenza di malattie febbrili concomitanti (ad es. tifo)
• Anamnesi nota o evidenza clinicamente significativa:
• malattie cardiovascolari (tra cui aritmia, intervallo QTcF >450 msec, anamnesi personale o familiare di sindrome del QT lungo, intervallo PR >200 msec; qualsiasi blocco cardiaco intraventricolare rilevante [QRS >120 msec]),
• condizioni respiratorie (compresa la tubercolosi attiva),
• storia di ittero o altra disfunzione epatica,
• insufficienza renale,
• disturbo gastrointestinale o qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. vomito o diarrea),
• disturbi immunologici (compresa l'infezione da HIV preesistente nota),
• disturbi endocrini (incluso qualsiasi tipo di diabete mellito controllato o meno, diabete insipido, ipo o ipertiroidismo non controllato, disturbi riproduttivi endocrini che non richiedono farmaci concomitanti, disturbi della funzione surrenale),
• condizioni infettive (diverse da infezioni minori della pelle o dei tessuti molli o infezioni minori confermate del tratto urinario inferiore),
• malignità,
• disturbi psichiatrici o neurologici (tra cui una storia di convulsioni, trauma cranico maggiore, segni neurologici focali, psicosi, disturbo bipolare o depressivo maggiore), o
• qualsiasi altro disturbo o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio, possa limitare la sua capacità di fornire il consenso informato, possa interferire con l'aderenza al protocollo o esporre il paziente a un rischio maggiore attraverso la partecipazione allo studio studio
• Noto per avere uno dei seguenti marcatori di epatite attiva:
• Epatite A IgM (HAV-IgM),
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o
• Anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) e HCV RNA
• Hanno ricevuto qualsiasi trattamento antimalarico (da solo o in combinazione) durante i seguenti periodi prima dello screening (l'elenco dei farmaci proibiti è fornito nell'Appendice 2):
• Piperachina, meflochina, naftochina o sulfadossina-pirimetamina entro 6 settimane prima dello screening
• Amodiachina, clorochina, pironaridina o tafenochina nelle 4 settimane precedenti lo screening
• Qualsiasi derivato dell'artemisinina (artesunato, artemetere, arteetere o diidroartemisinina), chinino, alofantrina, lumefantrina e qualsiasi altro trattamento antimalarico o antibiotico con attività antimalarica (inclusi cotrimossazolo, tetracicline, chinoloni e fluorochinoloni e azitromicina) entro 14 giorni prima dello screening
• Eventuali prodotti erboristici o medicinali tradizionali nei 7 giorni precedenti lo screening
• Ricezione di un farmaco sperimentale entro 8 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima dello screening
• Partecipazione attuale a qualsiasi altra sperimentazione clinica
• Una storia di abuso regolare di alcol o uso di droghe d'abuso negli ultimi 6 mesi o qualsiasi segno clinico di abuso di sostanze
• Conta dei neutrofili <1.000/µL
• Test di funzionalità epatica elevati come segue:
• AST/ALT >2 volte il limite superiore della norma (ULN), indipendentemente dal livello di bilirubina totale
• AST/ALT >1,5 e ≤2 x ULN e bilirubina totale >ULN
• AST/ALT >ULN e ≤1,5 ​​x ULN
• e bilirubina totale >1,5 e ≤2 x ULN,
• e bilirubina coniugata ≥35% della bilirubina totale
• Bilirubina totale >2 x ULN, indipendentemente dal livello di AST/ALT
• Livello di Hb <8g/dL
• Livelli sierici di creatinina >2 x ULN
• Livello piastrinico <50.000/mm3.