Alisertib con o senza Fulvestrant nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, endocrino-resistente

Criterio di inclusione:

• IDONEITÀ ALLA PRE-REGISTRAZIONE

• Post-menopausa definito come

  • Età >= 60 e amenorrea > 12 mesi consecutivi, OR
  • Età < 60 anni e amenorrea > 12 mesi consecutivi senza un'altra causa e livelli documentati di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL, OPPURE
  • Precedente ovariectomia bilaterale
• Prova istologica di carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato, non resecabile

• Storia di carcinoma mammario ER positivo (+) (>= 10% delle cellule positive alla colorazione con ematossilina ed eosina [H&E]), HER2 negativo (-), sia come

  • Storia di carcinoma mammario primario operabile ER+/HER2- invasivo OPPURE

  • Storia di carcinoma mammario metastatico de novo che è ER+/HER2-

    • Nota: malattia HER2- (negativa) definita come una delle seguenti:

      • Espressione immunoistochimica (IHC) di HER2 di 0, 1+ e ibridazione in situ (ISH) non amplificata
      • Espressione HER2 IHC di 0, 1+ e ISH non eseguita
      • Espressione HER2 IHC di 2+ e ISH non amplificata
      • IHC non eseguito e ISH non amplificato

• Trattamento precedente

  • Non più di due precedenti regimi chemioterapici nel setting metastatico
  • È necessario un precedente trattamento con fulvestrant nel contesto metastatico, ad eccezione dei pazienti con una storia di carcinoma mammario metastatico ER-negativo
  • Sono consentiti regimi di terapia endocrina precedenti illimitati nel contesto metastatico
  • Nessun trattamento precedente con un inibitore della chinasi aurora (un inibitore della chinasi aurora A o pan-aurora)

• Malattia misurabile dove:

  • Una lesione non linfonodale è considerata misurabile se il suo diametro più lungo può essere accuratamente misurato come >= 2,0 cm con la radiografia del torace, o come >= 1,0 cm con la tomografia computerizzata (TC), componente TC di una tomografia a emissione di positroni (PET) )/TC o risonanza magnetica (MRI)
  • Un linfonodo maligno è considerato misurabile se il suo asse corto è >= 1,5 cm quando valutato mediante TAC (lo spessore della sezione della TAC non deve essere superiore a 5 mm); Nota: le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattia misurabile; Nota: la malattia misurabile solo mediante esame fisico non è ammissibile
• Nessuna storia di tumori che coinvolgono il midollo spinale o il cuore

• Storia di metastasi cerebrali secondo i seguenti criteri:

  • I pazienti con una storia di metastasi cerebrali resecate sono idonei solo se sono asintomatici e hanno scansioni MRI stabili per 3 mesi consecutivi, inclusi <28 giorni prima della pre-registrazione
  • I pazienti che ricevono radiochirurgia stereotassica o radiazione dell'intero cervello per metastasi cerebrali sono idonei solo se sono asintomatici e hanno scansioni MRI stabili per 3 mesi consecutivi, inclusi <28 giorni prima della pre-registrazione

• Completamente guarito dagli effetti acuti e reversibili della precedente terapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento;

  • ECCEZIONE: neuropatie - se le neuropatie di grado 2 sono rimaste stabili per almeno 3 mesi dal completamento del trattamento precedente, il paziente è idoneo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1, 2
• Non ricevere la somministrazione di inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici
• Disponibilità a limitare l'assunzione giornaliera di alcol a quanto segue: un bicchiere di birra da 12 once, un bicchiere di vino da 6 once o una porzione da 1,5 once di alcol a prova di 80

• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca sintomatica incontrollata
  • Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa > 160/90)
• Nessuna storia di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero causare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare

• Nessun altro secondo tumore maligno attivo diverso dai tumori cutanei non melanoma e dai tumori cervicali in situ entro 5 anni dalla registrazione

  • NOTA: Un secondo tumore maligno non è considerato attivo se tutto il trattamento per quel tumore è stato completato e il paziente è stato libero da malattia per almeno 5 anni prima della registrazione
• Capacità di fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up durante il trattamento attivo; il monitoraggio degli eventi dopo il completamento della terapia può avvenire al di fuori dell'istituto di iscrizione
• Nessuna storia di infarto del miocardio = < 6 mesi prima della pre-registrazione o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva
• Nessun precedente trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Nessun riscontro clinico noto o sospetto di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C
• Nessuna malattia sistemica co-morbosa o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• In grado di ingoiare farmaci per via orale
• Nessuna malattia gastrointestinale (GI) nota o procedure GI che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib; gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
• Nessuna crisi viscerale: la crisi viscerale non è la mera presenza di metastasi viscerali, ma implica una grave disfunzione d'organo valutata da sintomi e segni, studi di laboratorio e rapida progressione della malattia
• Nessun requisito per la somministrazione costante di inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia di un sito metastatico di malattia mammaria per la determinazione del laboratorio centrale di ER e per scopi di ricerca correlati
• CRITERI DI AMMISSIONE ALLA REGISTRAZIONE
• =< 28 giorni dopo la pre-registrazione
• Completata la determinazione dell'ER centrale sulla biopsia pre-registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Alanina transaminasi (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico)
• La clearance della creatinina calcolata deve essere >= 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Disposto a fornire sangue e tessuti per scopi di ricerca correlati

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE DALL'ISCRIZIONE

• Una qualsiasi delle seguenti terapie prima della registrazione:

  • Chemioterapia =< 21 giorni
  • Immunoterapia = < 21 giorni
  • Terapia biologica =< 21 giorni
  • Terapia ormonale =< 14 giorni
  • Anticorpi monoclonali =< 14 giorni
  • Radioterapia =< 14 giorni
• Somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusione di piastrine = < 14 giorni prima della registrazione
• Infezione sistemica che richiede terapia antibiotica per via endovenosa (IV) = < 14 giorni prima della registrazione
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni = < 14 giorni prima della registrazione
• Ricezione di corticosteroidi = < 7 giorni prima della registrazione, a meno che il paziente non abbia assunto una dose continua di non più di 15 mg/die di prednisone per almeno 30 giorni prima della registrazione