Saroglitazar magnesio per il trattamento della colangite biliare primitiva (EPICS-III)

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 75 anni, entrambi inclusi allo screening.

2. Soggetti trattati con acido ursodesossicolico (UDCA) per almeno 12 mesi a una dose terapeutica (almeno 13 mg/kg al giorno) e una dose stabile per 6 mesi prima della visita di screening e con ALP ≥ 1,67 x ULN.

   O Soggetti che non sono in grado di tollerare l'UDCA e non hanno ricevuto l'UDCA per almeno 3 mesi prima della data dello screening e con ALP ≥ 1,67 x ULN.

3. Anamnesi di diagnosi confermata di PBC, basata sulle linee guida pratiche dell'American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] e dell'European Association for Study of the Liver [EASL], come dimostrato dalla presenza di almeno ≥ 2 dei seguenti 3 fattori diagnostici:

   1. Storia di livelli elevati di ALP per almeno 6 mesi prima dello screening
   2. I soggetti devono avere un titolo anticorpale anti-mitocondriale (AMA) positivo OPPURE se AMA è negativo o con un titolo basso (< 1:80), allora i soggetti devono avere anticorpi specifici per PBC (anti-GP210 e/o anti-SP100 e/o anticorpi contro i principali componenti M2 [PDC-E2, complesso deidrogenasi dell'acido 2-osso-glutarico])
   3. Biopsia epatica compatibile con PBC
4. ALP ≥ 1,67 x ULN in entrambe le visite 1 e 2 e con < 30% di varianza tra i livelli dalla visita 1 alla visita 2
5. Bilirubina totale < 2 x ULN allo screening (Visita 1)
6. Deve fornire il consenso informato scritto e accettare di rispettare il protocollo di sperimentazione

Criteri di esclusione:

1. Consumo di 2 bevande alcoliche standard al giorno se maschio e 1 bevanda alcolica standard al giorno se femmina per almeno 3 mesi consecutivi (12 settimane consecutive) entro 5 anni prima dello screening (Nota: 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino o 1 oncia di superalcolici/superalcolici).

2. Anamnesi o presenza di altre patologie epatiche concomitanti allo screening:

   1. Infezione da virus dell'epatite cronica B o C (HBV, HCV). (Nota: tuttavia, se il soggetto è stato trattato per l'infezione da HCV ed è stato curato per una durata superiore a 2 anni dallo screening, tali soggetti possono essere arruolati nello studio)
   2. Colangite sclerosante primitiva (PSC).
   3. Malattia epatica alcolica.

   4. Epatite autoimmune (AIH) indicativa di PBC con sindrome da sovrapposizione.

      Nota: i criteri di Parigi sono comunemente usati per definire la presenza di PBC con caratteristiche di AIH e sono stati approvati da EASL e AASLD. Secondo questi criteri, una diagnosi può essere fatta in un paziente con PBC come segue:

      Almeno due dei seguenti:

      I. ALP > 2 x ULN o GGT > 5 x ULN. II. AM > 1:40. III. Lesione florida del dotto biliare all'istologia. E

      Almeno due delle seguenti tre caratteristiche:

      I. ALT > 5 x ULN. II. Livelli sierici di immunoglobulina G > 2 x ULN o autoanticorpi della muscolatura liscia positivi.

      III. Epatite dell'interfaccia da moderata a grave all'istologia.

   5. Emocromatosi.
   6. Steatoepatite non alcolica (NASH) su biopsia storica.
3. Cirrosi con complicanze, inclusa anamnesi o presenza di: peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare, encefalopatia, varici esofagee di grandi dimensioni note o anamnesi di sanguinamento da varici e sindrome epatorenale attiva o anamnesi allo screening.
4. Cirrosi compensata clinicamente silente (allo screening), definita come (a) contorno epatico nodulare mediante imaging addominale con almeno un segno di disfunzione epatica (> ULN INR o < LLN siero albumina); o (b) INR prolungato (> ULN) e albumina ridotta (< LLN); o (c) conta piastrinica ULN o albumina sierica < LLN.
5. Condizioni mediche che possono causare aumenti non epatici di ALP (ad es. morbo di Paget) o che possono ridurre l'aspettativa di vita a < 2 anni, compresi i tumori noti.
6. Uso di tiazolidinedioni o fibrati (entro 12 settimane prima dello screening).
7. Uso di acido obeticolico (OCA), azatioprina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato, pentossifillina, budesonide e altri corticosteroidi sistemici (Nota: la dose di prednisone non deve essere superiore a 10 mg al giorno); farmaci potenzialmente epatotossici (inclusi α-metil-dopa, acido valproico sodico, isoniazide o nitrofurantoina) (entro 12 settimane prima dello screening).
8. Uso di farmaci che sono noti inibitori/substrati del CYP2C8 nelle 4 settimane precedenti lo screening (fare riferimento all'Appendice 7 per l'elenco degli inibitori/substrati noti del CYP2C8).
9. - Storia di chirurgia intestinale (chirurgia gastrointestinale [bariatrica] nel precedente 1 anno o in fase di valutazione per chirurgia gastrointestinale (chirurgia bariatrica per obesità, resezione estesa dell'intestino tenue) o trapianto di fegato ortotopico (OLT) o elencato per OLT.
10. Diabete mellito di tipo 1.

11. Malattie cardiovascolari instabili, tra cui:

    1. Angina instabile, (cioè sintomi nuovi o in peggioramento della malattia coronarica nelle 12 settimane prima dello screening e durante tutto il periodo di screening), sindrome coronarica acuta nelle 24 settimane prima dello screening e durante tutto il periodo di screening, infarto miocardico acuto nelle 12 settimane precedenti screening e durante il Periodo di screening o insufficienza cardiaca di classe New York Heart Association (III - IV) o peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia, o intervento coronarico, nelle 24 settimane precedenti lo screening e durante tutto il Periodo di screening.
    2. Storia/aritmie cardiache instabili in corso.
    3. Ipertensione incontrollata allo screening.
    4. Ictus o attacco ischemico transitorio nelle 24 settimane precedenti lo screening.
12. Storia di emorragia intracranica, malformazione arterovenosa, disturbi della coagulazione, disturbi della coagulazione o esami del sangue di screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, indicano coagulabilità alterata (ad es. PT, INR, aPTT) allo screening.

13. Un disturbo tiroideo non controllato

    1. Ipertiroidismo non controllato: definito come qualsiasi storia di ipertiroidismo che non è stata trattata con iodio radioattivo e/o intervento chirurgico o che è stata trattata con iodio radioattivo e/o intervento chirurgico, ma ha richiesto l'uso continuativo o intermittente di inibitori della sintesi dell'ormone tiroideo. cioè metimazolo o propiltiouracile) nelle 24 settimane precedenti lo screening.
    2. Ipotiroidismo non controllato: definito come inizio della terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo o aggiustamento della dose della terapia sostitutiva nelle 12 settimane precedenti lo screening.
14. Storia di miopatie o evidenza di malattia muscolare attiva dimostrata da CPK ≥ 5 x ULN allo screening.
15. Soggetti i cui valori di ALT, AST o ALP superano di oltre il 50% la lettura della visita 2 rispetto alla visita 1. Nota: se i valori di ALT, AST o ALP della visita 2 superano di oltre il 50% la lettura della visita 1, allora un terzo valore verrà misurato (entro 1-2 settimane) per valutare la tendenza. Se il terzo valore mostra un aumento continuo ≥ 10%, il soggetto è considerato non idoneo per la randomizzazione.

16. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo screening:

    1. Piastrine < 100 × 109/L
    2. Albumina < 3,2 g/dL
    3. eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
    4. ALP > 10 x ULN
    5. ALT o AST > 250 U/L
17. - Partecipazione a un altro studio clinico interventistico e ricezione di qualsiasi altro farmaco sperimentale (entro 12 settimane prima della randomizzazione fino alla fine dello studio).
18. Storia di malignità negli ultimi 5 anni e/o neoplasia attiva ad eccezione del carcinoma cutaneo superficiale non melanoma risolto.
19. Controindicazioni a Saroglitazar Magnesio o presenta condizioni che influenzano la capacità di valutare gli effetti di Saroglitazar Magnesio.
20. Allergia, sensibilità o intolleranza nota al farmaco in studio, al comparatore o agli ingredienti della formulazione.

21. Esclusioni relative alla gravidanza, tra cui:

    1. Donna incinta/in allattamento (incluso test di gravidanza positivo allo screening).
    2. Donne e uomini fertili, A MENO CHE utilizzino metodi contraccettivi efficaci (come un dispositivo intrauterino o altro metodo contraccettivo meccanico con preservativo o diaframma e spermicida) durante lo studio. Per i soggetti di sesso maschile, le misure contraccettive (preservativo e spermicida) devono essere prese durante lo studio, dal partecipante di sesso maschile o dalla sua partner femminile. (Nota: le femmine iscritte altrimenti devono essere sterilizzate chirurgicamente per almeno 24 settimane prima dello screening o in postmenopausa, definite come 52 settimane senza mestruazioni senza una causa medica alternativa o dopo l'astinenza sessuale.)
22. Anamnesi o altra evidenza di malattia grave o qualsiasi altra condizione che renderebbe il soggetto, a parere dello sperimentatore, inadatto allo studio (come malattie psichiatriche scarsamente controllate, HIV, malattia coronarica o condizioni gastrointestinali attive che potrebbero interferire con assorbimento del farmaco).