Acido tranexamico orale rispetto all'acido aminocaproico orale per ridurre la perdita di sangue e la trasfusione dopo la sostituzione totale del ginocchio.

Sfondo

L'artroplastica totale del ginocchio è la procedura ortopedica più comune nella chirurgia del ginocchio per il trattamento di malattie degenerative come OA e artrite reumatoide (AR), con quasi 700.000 interventi eseguiti nel 2012 negli Stati Uniti. La TKA si traduce frequentemente in una significativa perdita di sangue in modo postoperatorio, stimata in più di 1500 ml (Hart et al., 2014). È stato riportato che circa il 20-50% dei pazienti sottoposti a TKA richiede una trasfusione di sangue allogenico. Anche così, la trasfusione è associata a costi elevati, un alto tasso di reazioni trasfusionali emolitiche e non emolitiche, trasmissione di malattie infettive, alta incidenza di sovraccarico di liquidi e tassi più elevati di morbilità e mortalità post-operatoria. È stato riportato in studi precedenti che il costo relativo alla trasfusione di un singolo pacchetto globulare raggiunge i 1200 dollari (Bierbaum et al., 1999).

L'acido tranexamico (AXA) e l'acido aminocaproico (EACA) sono farmaci sintetici derivati ​​dalla lisina che inibiscono competitivamente i recettori della lisina nelle molecole attivanti il ​​plasminogeno e la plasmina, prevenendo la dissoluzione prematura del coagulo. Questi possono essere somministrati per via orale, endovenosa o topica. Precedenti studi di revisioni sistematiche hanno concluso che le forme topiche ed endovenose di acido tranexamico riducono significativamente il sanguinamento dopo una TKA (Churchill et al., 2016).

Per quanto riguarda le vie di somministrazione dei farmaci in forma endovenosa, durante la sua somministrazione sono stati osservati casi di grave anafilassi e/o shock settico. La forma topica comporta il rischio teorico di aumentare il tasso di infezioni periprotesiche a causa della contaminazione dell'ago e potrebbe causare sepsi. Allo stesso modo, gli effetti dell'applicazione topica sulla durata del cemento utilizzato nella protesi non sono stati determinati in studi con follow-up a lungo termine.

Esistono 3 forme di presentazione per la somministrazione di acido tranexamico (orale, topica ed endovenosa), tuttavia la via ideale per la sua somministrazione rimane controversa. Yuan et al. (2017) hanno condotto uno studio confrontando le 3 vie di somministrazione dell'acido tranexamico durante la sostituzione totale del ginocchio primario unilaterale, scoprendo che le tre vie sono efficaci nel ridurre la perdita di sangue e il tasso di trasfusione. Allo stesso modo, la via di somministrazione orale si è dimostrata equivalente o addirittura più efficace nella sostituzione totale del ginocchio e dell'anca per ridurre la perdita di sangue. Allo stesso modo dal punto di vista costi-benefici si è dimostrato anche superiore.

Stabilizzando il coagulo, i farmaci antifibrinolitici riducono la perdita ematica perioperatoria e la necessità di trasfusioni. L'uso di AXA è recentemente diventato una strategia popolare implementata dai chirurghi ortopedici per ridurre la perdita di sangue e il tasso di trasfusioni (Kim et al., 2014). È stato descritto un aumento del sanguinamento postoperatorio dopo la rimozione del laccio emostatico pneumatico nella sostituzione totale del ginocchio (TKR), che è attribuito all'attivazione del sistema fibrinolitico nelle prime ore dopo l'intervento (Jansen et al., 1999). Questo effetto è positivo riducendo il rischio di un evento tromboembolico associato a una procedura ortopedica, tuttavia aumenta il rischio di sanguinamento post-operatorio che aumenta le possibilità di richiedere una trasfusione (Spahn e Cassut, 2000).

I farmaci che riducono l'iperfibrinolisi possono essere somministrati per ridurre la perdita di sangue (Spahn e Cassut, 2000). ATX e AAC sono due farmaci che possono essere utilizzati per prevenire la perdita di sangue perioperatoria nella TKR e in altre procedure ortopediche (Yamasaki et al., 2005, Bennett-Guerrero et al., 1997).

La somministrazione orale di farmaci antifibrinolitici diminuisce il rischio di sviluppare anafilassi che si verifica più frequentemente con l'uso della via endovenosa. Per AXA è stato dimostrato che sia la via endovenosa che quella orale sono efficaci nel ridurre la perdita di sangue e il tasso di trasfusione.

L'AAC è un antifibrinolitico efficace quando somministrato ed è meno costoso dell'AXA, quindi il suo uso per via orale ridurrebbe il rischio di reazioni anafilattiche oltre a ridurre il costo del trattamento. Ha un costo medio nel suo utilizzo di 2,70 dollari per procedura chirurgica nella sua forma endovenosa, rispetto ai 40 dollari per intervento con l'uso di acido tranexamico nella sostituzione totale dell'anca.

Al momento non esistono studi comparativi sull'efficacia dell'acido tranexamico e dell'acido aminocaproico somministrati per via orale per la riduzione del sanguinamento e dell'indice trasfusionale nei pazienti sottoposti a protesi totale di ginocchio.

IPOTESI

Non ci sono differenze significative nella perdita di sangue, nell'indice trasfusionale e nei livelli di emoglobina nei pazienti sottoposti a protesi totali di ginocchio trattati con acido tranexamico o acido aminocaproico per via orale.

OBIETTIVI

Obiettivo generale

1. Confrontare l'effetto dell'acido aminocaproico orale come agente emostatico rispetto all'acido tranexamico orale somministrato prima e dopo l'intervento in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione totale del ginocchio a causa di osteoartrosi primaria.

Obiettivi specifici

1. Selezione e randomizzazione dei pazienti.
2. Esecuzione di un intervento di sostituzione totale del ginocchio e somministrazione di AAC o AXA secondo la randomizzazione e la metodologia stabilita in questo protocollo
3. Istituzione di un protocollo per la somministrazione di acido aminocaproico per via orale per il suo utilizzo come agente emostatico nella chirurgia elettiva di sostituzione totale del ginocchio.
4. Determinazione delle perdite ematiche, indice trasfusionale, diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito, volume di drenaggio, degenza intraospedaliera, scala visiva analoga, scala SF-12, complicanze tromboemboliche e complicanze legate alla ferita tra acido tranexamico e acido aminocaproico, entrambi per via orale, in ciascun gruppo nei tempi pre, peri e postoperatori stabiliti e confrontarli statisticamente.
5. Determinare e registrare le possibili complicanze ed effetti collaterali osservati con l'uso di entrambi i farmaci inclusi nello studio.
6. Determinare il costo e il risparmio monetario associati alla somministrazione di ciascun farmaco.
7. Confronto e analisi statistica dei risultati tra i gruppi di studio.

5.- METODOLOGIA

Tipo di studio: sperimentazione clinica controllata.

Disegno dello studio: sperimentale, longitudinale, comparativo, prospettico e cieco.

Durata approssimativa dello studio: 18 mesi

Tipo di popolazione e dimensione del campione: saranno inclusi un totale di 80 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione totale del ginocchio a causa di gonartrosi primaria unilaterale (40 pazienti per gruppo).

Sito di indagine: I pazienti saranno reclutati dalla Consulta n. 15 del Servizio di Ortopedia e Traumatologia del Policlinico Universitario "Dr. José Eleuterio González "della U.A.N.L. e l'intervento sarà effettuato nel Dipartimento di Terapia Chirurgica del 5° piano dell'Ospedale Universitario della U.A.N.L.

Modalità di randomizzazione: 80 buste sigillate in cui verrà preparato il gruppo a cui appartiene il paziente prima dell'inizio dello studio. Il paziente non conoscerà il gruppo a cui apparterrà fino al momento della rivelazione dei risultati finali dello studio.

Metodologia di reclutamento: ogni paziente ricoverato per chirurgia elettiva di sostituzione totale del ginocchio sarà invitato a partecipare volontariamente allo studio. Il ricercatore principale o uno dei co-ricercatori sarà responsabile di spiegare in modo approfondito i dettagli dello studio, inclusi i potenziali benefici e rischi dello stesso, nonché di rispondere a qualsiasi dubbio che possa sorgere, se il paziente accetta di partecipare gli verrà chiesto a firmare il consenso informato alla presenza di due testimoni e verrà fatta annotazione nella cartella clinica dove verrà registrato il loro inserimento nello studio, allo stesso modo verrà consegnata copia del consenso al paziente. Ai fini dello studio, non sarà necessario identificare il paziente, solo il sesso e l'età.

Dell'attuazione del protocollo per la formazione alla gestione dei farmaci da somministrare nel presente protocollo verrà informato il Responsabile del Servizio di Anestesiologia, al personale infermieristico e specializzandi di Anestesiologia. La popolazione in studio sarà divisa in 2 gruppi: 1. Gruppo acido tranexamico e 2. Gruppo acido aminocaproico con un totale di 80 pazienti (40 pazienti per gruppo). Il processo di randomizzazione sarà randomizzato per mezzo di un software statistico.

Gli interventi di tutti i gruppi saranno eseguiti con la stessa tecnica chirurgica, utilizzando una protesi totale di ginocchio modello Vanguard, marca Biomet (Varsavia, IN), stabilizzata in precedenza. I pazienti saranno operati da 3 subspecialisti in chirurgia articolare del ginocchio, docenti del Servizio di Ortopedia e Traumatologia del Policlinico Universitario “Dr. José Eleuterio González "come chirurgo principale e come assistenti chirurgici, i medici residenti di Ortopedia e Traumatologia che ruotano attraverso il modulo del ginocchio o la sostituzione dell'articolazione.

Tecnica chirurgica

Precedente blocco neuroassiale epidurale, dose profilattica di antibiotico (Vancomicina 1 gr EV sciolta in 250 ml di soluzione fisiologica di NaCl 0,09% da superare in due ore, somministrata 150 minuti prima dell'intervento chirurgico), utilizzo di laccio emostatico a 100 mmHg sopra la pressione sistolica del paziente e precedente protocollo di asepsi e antisepsi (lavaggio con clorexidina al 2% dell'intero arto per 6 minuti e con duraprep® l'area del ginocchio immediatamente prima dell'incisione iniziale) e posizionamento di campi sterili. Verrà eseguito un approccio chirurgico pararotuleo mediale di tipo insall e verrà seguita la tecnica chirurgica convenzionale per il posizionamento di una protesi del ginocchio a due compartimenti.

Successivamente, la ferita sarà chiusa da strati (capsula, tessuto cellulare sottocutaneo e pelle) in entrambi i gruppi. Verrà posizionato un drenovack 1/8, fissato alla pelle, che verrà pizzicato per 1 ora e rimosso 48 ore dopo l'intervento. La tromboprofilassi verrà iniziata con eparina a basso peso molecolare 6 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico. Nel periodo postoperatorio verranno trasfusi tutti i pazienti con livelli di Hb inferiori a 8 mg/dl o con dati clinici di sindrome anemica.

Protocollo di somministrazione del farmaco:

La busta sigillata verrà aperta il giorno preoperatorio per identificare a quale gruppo sperimentale appartiene il paziente e la somministrazione orale del farmaco sarà inclusa nelle indicazioni preoperatorie del paziente.

Ogni paziente riceverà 3 dosi del farmaco da valutare in base al gruppo a cui corrisponde (1 dose preoperatoria e 2 dosi postoperatorie). Il protocollo per la somministrazione pre e post operatoria dei farmaci sarà il seguente:

Farmaci: l'acido tranexamico (Lysteda, Pierre Fabre Mexico) o l'acido aminocaproico (Amikar, Wyeth), a seconda dei casi, verrà somministrato per via orale tre volte (somministrando 2 compresse ogni volta). Nel caso dell'aminocaproinco le compresse sono da 500 mg ciascuna e nel caso dell'acido tranexamico sono da 650 mg ciascuna.

La prima somministrazione avverrà due ore prima dell'induzione dell'anestesia, la seconda 6 ore dopo l'intervento e la terza 12 ore dopo l'intervento. Tutto per somministrazione orale con un sorso d'acqua. I farmaci saranno somministrati con un volume di 40 ml di acqua.

Per l'acido aminocaproico verrà somministrata una dose totale di 3 grammi (6 compresse) suddivisa tra le 3 somministrazioni (1 grammo ciascuna, cioè 2 compresse da 500 mg). Per l'acido aminocaproico verrà somministrata una dose totale di 3,9 grammi (6 compresse) suddivisa tra le 3 somministrazioni (1,3 grammi ciascuna, cioè 2 compresse da 650 mg).

Parametri da valutare

Si otterranno i dati generali del paziente: età, sesso, peso, altezza, indice di massa corporea e storia personale, tempo di evoluzione dell'artrosi del ginocchio e trattamenti precedenti, classificazione dell'artrosi nella scala Kellgreen e Lawrence, angolo femoro-tibiale ( APPENDICE 1). Saranno misurati i livelli preoperatori di emoglobina ed ematocrito. Così come, alle 6 del mattino (24, 48 e 72 ore dopo l'intervento). La spesa per il drenovack verrà misurata/quantificata alle 6 del mattino (24 e 48 ore postoperatorie). Verrà misurata la velocità di trasfusione, in base al livello di emoglobina descritto in precedenza. Infine le scale funzionali; Scala visiva analoga (EVA); a 24, 48 e 72 ore e la scala SF-12 (ALLEGATO 2) (Vilalgut et al., 2005; Alonso et al., 1998; Ware et al., 1996; Gandek et al., 1998) nella giornata preoperatoria e in 3a giornata postoperatoria (dimissione ospedaliera).

Otterranno e analizzeranno anche la quantità di sanguinamento durante l'intervento chirurgico, il tempo chirurgico e le complicanze peri e postoperatorie.

Follow-up intraospedaliero

Verrà avviata l'anticoagulazione con Eparina 5000 U.I per via sottocutanea 6 ore dopo la procedura chirurgica, e una volta in area di ricovero inizierà la quantificazione della spesa del drenovack, verrà richiesta una biometria del sangue e la somministrazione di analgesia endovenosa. Il giorno successivo all'intervento chirurgico verrà eseguita la prima cicatrizzazione della ferita chirurgica e il paziente inizierà a deambulare assistito dal medico (questo rappresenta il normale protocollo di gestione post-operatoria del paziente sottoposto a protesi totale di ginocchio nel nostro servizio).

Dimissione del paziente

Verrà dimesso su indicazione medica al paziente in terza giornata postoperatoria, se non vi è alcun tipo di controindicazione, con indicazioni di dimissione in prescrizione medica e follow-up da parte del consulto esterno dopo due settimane.