Doustny kwas traneksamowy w porównaniu z doustnym kwasem aminokapronowym w celu zmniejszenia utraty krwi i transfuzji po całkowitej wymianie stawu kolanowego.

Tło

Całkowita endoprotezoplastyka stawu kolanowego jest najczęstszym zabiegiem ortopedycznym w chirurgii stawu kolanowego w leczeniu chorób zwyrodnieniowych, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). W 2012 roku w USA wykonano prawie 700 000 zabiegów. TKA często powoduje znaczną utratę krwi w okresie pooperacyjnym, którą szacuje się na ponad 1500 ml (Hart i in., 2014). Donoszono, że około 20 do 50% pacjentów poddawanych TKA wymaga transfuzji krwi allogenicznej. Mimo to transfuzja wiąże się z wysokimi kosztami, wysokim odsetkiem hemolitycznych i niehemolitycznych reakcji transfuzyjnych, przenoszeniem chorób zakaźnych, częstym występowaniem przeciążenia płynami oraz wyższymi wskaźnikami zachorowalności i śmiertelności pooperacyjnej. W poprzednich badaniach odnotowano, że koszt związany z transfuzją pojedynczego opakowania kulistego sięga 1200 dolarów (Bierbaum i in., 1999).

Kwas traneksamowy (AXA) i kwas aminokapronowy (EACA) to syntetyczne leki pochodzące z lizyny, które kompetycyjnie hamują receptory lizyny w cząsteczkach plazminogenu i aktywujących plazminę, zapobiegając przedwczesnemu rozpuszczeniu skrzepu. Można je podawać doustnie, dożylnie lub miejscowo. We wcześniejszych badaniach przeglądów systematycznych stwierdzono, że miejscowe i dożylne formy kwasu traneksamowego znacznie zmniejszają krwawienie po TKA (Churchill i in., 2016).

Odnośnie dróg podawania leków w postaci dożylnej, podczas ich podawania obserwowano przypadki ciężkiej anafilaksji i/lub wstrząsu septycznego. Postać miejscowa niesie teoretyczne ryzyko zwiększenia częstości infekcji okołoprotezowych z powodu zanieczyszczenia igły i może wywołać posocznicę. Podobnie w badaniach z długoterminową obserwacją nie określono wpływu stosowania miejscowego na trwałość cementu użytego w protezie.

Istnieją 3 formy podawania kwasu traneksamowego (doustna, miejscowa i dożylna), jednak idealna droga jego podawania pozostaje kontrowersyjna. Yuan i in. (2017) przeprowadzili badanie porównujące 3 drogi podawania kwasu traneksamowego podczas całkowitej endoprotezoplastyki jednostronnego stawu kolanowego stwierdzając, że te trzy drogi skutecznie zmniejszają utratę krwi i szybkość transfuzji. W ten sam sposób doustna droga podawania okazała się równoważna lub nawet bardziej skuteczna w całkowitej wymianie stawu kolanowego i biodrowego w celu zmniejszenia utraty krwi. Podobnie z punktu widzenia kosztów i korzyści, okazało się, że jest lepszy.

Leki antyfibrynolityczne, stabilizujące skrzep, zmniejszają okołooperacyjną utratę krwi i potrzebę transfuzji. Stosowanie AXA stało się ostatnio popularną strategią stosowaną przez chirurgów ortopedów w celu zmniejszenia utraty krwi i tempa transfuzji (Kim i in., 2014). Opisano wzrost krwawienia pooperacyjnego po zdjęciu opaski pneumatycznej w alloplastyce całkowitej stawu kolanowego (TKR), co przypisuje się aktywacji układu fibrynolitycznego w pierwszych godzinach po operacji (Jansen i in., 1999). Efekt ten jest pozytywny, zmniejszając ryzyko zdarzenia zakrzepowo-zatorowego związanego z zabiegiem ortopedycznym, jednak zwiększa ryzyko krwawienia pooperacyjnego, co zwiększa prawdopodobieństwo konieczności transfuzji (Spahn i Cassut, 2000).

Leki zmniejszające hiperfibrynolizę można podawać w celu zmniejszenia utraty krwi (Spahn i Cassut, 2000). ATX i AAC to dwa leki, które można stosować w celu zapobiegania okołooperacyjnej utracie krwi podczas TKR i innych zabiegów ortopedycznych (Yamasaki i in., 2005, Bennett-Guerrero i in., 1997).

Doustne podawanie leków antyfibrynolitycznych zmniejsza ryzyko wystąpienia anafilaksji, która występuje częściej przy stosowaniu drogi dożylnej. W przypadku AXA wykazano, że zarówno droga dożylna, jak i doustna skutecznie zmniejszają utratę krwi i szybkość transfuzji.

AAC jest skutecznym lekiem przeciwfibrynolitycznym po podaniu i jest tańszy niż AXA, więc jego podanie drogą doustną zmniejszyłoby ryzyko reakcji anafilaktycznych oprócz zmniejszenia kosztów leczenia. Ma średni koszt użycia 2,70 dolara na zabieg chirurgiczny w postaci dożylnej, w porównaniu do 40 dolarów na operację z użyciem kwasu traneksamowego w całkowitej alloplastyce stawu biodrowego.

W chwili obecnej nie ma badań porównawczych skuteczności kwasu traneksamowego i kwasu aminokapronowego podawanych doustnie w zmniejszaniu krwawienia i wskaźnika transfuzji u pacjentów poddawanych alloplastyce stawu kolanowego.

HIPOTEZA

Nie ma istotnych różnic w utracie krwi, wskaźniku transfuzji i stężeniu hemoglobiny u pacjentów poddawanych alloplastyce stawu kolanowego leczonych doustnie kwasem traneksamowym lub kwasem aminokapronowym.

CELE

Cel ogólny

1. Porównanie wpływu doustnego kwasu aminokapronowego jako środka hemostatycznego z doustnym kwasem traneksamowym podawanym przed i po operacji u pacjentów poddawanych planowej operacji alloplastyki stawu kolanowego z powodu pierwotnej choroby zwyrodnieniowej stawów.

Konkretne cele

1. Selekcja i randomizacja pacjentów.
2. Wykonanie całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego i podanie AAC lub AXA zgodnie z randomizacją i metodyką ustaloną w niniejszym protokole
3. Opracowanie protokołu doustnego podawania kwasu aminokapronowego w celu zastosowania go jako środka hemostatycznego w planowej operacji całkowitej alloplastyki stawu kolanowego.
4. Oznaczanie utraty krwi, wskaźnika transfuzji, spadku hemoglobiny i hematokrytu, objętości drenażu, pobytu wewnątrzszpitalnego, analogiczna skala wizualna, skala SF-12, powikłania zakrzepowo-zatorowe i powikłania związane z raną pomiędzy kwasem traneksamowym a kwasem aminokapronowym, zarówno doustnie, każdą grupę w ustalonych czasach przed, około i pooperacyjnych i porównać je statystycznie.
5. Określ i odnotuj możliwe powikłania i działania niepożądane obserwowane podczas stosowania obu leków objętych badaniem.
6. Określ koszty i oszczędności finansowe związane z podawaniem każdego leku.
7. Porównanie i analiza statystyczna wyników pomiędzy badanymi grupami.

5.- METODOLOGIA

Rodzaj badania: Kontrolowane badanie kliniczne.

Projekt badania: eksperymentalne, podłużne, porównawcze, prospektywne i ślepe.

Przybliżony czas trwania badania: 18 miesięcy

Rodzaj populacji i wielkość próby: Uwzględnionych zostanie łącznie 80 pacjentów poddawanych planowej operacji całkowitej alloplastyki stawu kolanowego z powodu jednostronnej pierwotnej choroby zwyrodnieniowej stawów (40 pacjentów na grupę).

Miejsce badań: Pacjenci będą rekrutowani z Konsultacji nr 15 Oddziału Ortopedii i Traumatologii Szpitala Uniwersyteckiego „Dr. José Eleuterio González” z U.A.N.L., a operacja zostanie przeprowadzona w Oddziale Chirurgii Terapeutycznej na 5. piętrze Szpitala Uniwersyteckiego U.A.N.L.

Tryb randomizacji: 80 zapieczętowanych kopert, w których przed rozpoczęciem badania zostanie przygotowana grupa, do której należy pacjent. Pacjent nie będzie wiedział, do której grupy będzie należeć, aż do momentu ujawnienia ostatecznych wyników badania.

Metodyka rekrutacji: Każdy pacjent, który zostanie przyjęty na planowy zabieg alloplastyki stawu kolanowego, zostanie zaproszony do dobrowolnego udziału w badaniu. Główny badacz lub jeden z badaczy pomocniczych będzie odpowiedzialny za dokładne wyjaśnienie szczegółów badania, w tym potencjalnych korzyści i zagrożeń z nim związanych, a także udzielenie odpowiedzi na ewentualne wątpliwości, jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział, zostanie poproszony o podpisania świadomej zgody w obecności dwóch świadków oraz zostanie umieszczona adnotacja w dokumentacji klinicznej, w której zostanie odnotowany ich udział w badaniu, w ten sam sposób pacjent otrzyma kopię zgody. Na potrzeby badania nie będzie konieczna identyfikacja pacjenta, a jedynie jego płeć i wiek.

Kierownik Oddziału Anestezjologii zostanie poinformowany o realizacji protokołu szkolenia personelu pielęgniarskiego i rezydentów anestezjologii w zakresie postępowania z lekami podanymi w tym protokole. Badana populacja zostanie podzielona na 2 grupy: 1. Grupa kwasu traneksamowego i 2. Grupa kwasu aminokapronowego z całkowitą liczbą 80 pacjentów (40 pacjentów na grupę). Proces randomizacji zostanie zrandomizowany za pomocą oprogramowania statystycznego.

Operacje wszystkich grup będą wykonywane tą samą techniką operacyjną, przy użyciu stabilizowanej wcześniej protezy całkowitej stawu kolanowego Vanguard marki Biomet (Warszawa, IN). Pacjenci będą operowani przez 3 podspecjalistów chirurgii stawu kolanowego, profesorów Oddziału Ortopedii i Traumatologii Szpitala Uniwersyteckiego „Dr. José Eleuterio González „jako główny chirurg i jako asystenci chirurgiczni lekarze rezydenci ortopedii i traumatologii, którzy obracają się przez moduł kolana lub wymianę stawu.

Technika chirurgiczna

Uprzednia blokada zewnątrzoponowa, profilaktyczna dawka antybiotyku (wankomycyna 1 g iv. rozpuszczona w 250 ml 0,09% roztworu fizjologicznego NaCl do przejścia w ciągu 2 godzin, podana 150 minut przed zabiegiem chirurgicznym), za pomocą opaski uciskowej 100 mmHg powyżej ciśnienia skurczowego pacjenta i uprzedni protokół aseptyki i antyseptyki (mycie 2% chlorheksydyną całej kończyny przez 6 minut oraz duraprepem® okolice kolana bezpośrednio przed pierwszym nacięciem) oraz założenie sterylnych pól. Wykonany zostanie dostęp chirurgiczny typu insall, przyśrodkowy okołorzepkowy i zastosowana zostanie konwencjonalna technika chirurgiczna w celu umieszczenia dwukomorowej protezy kolana.

Następnie rana zostanie zamknięta warstwami (torebka, podskórna tkanka komórkowa i skóra) w obu grupach. Zostanie umieszczony drenowak 1/8, przymocowany do skóry, który będzie ściskany przez 1 godzinę i usuwany 48 godzin po zabiegu. Profilaktyka przeciwzakrzepowa zostanie rozpoczęta heparyną drobnocząsteczkową 6 godzin po zakończeniu operacji. W okresie pooperacyjnym przetoczeniu zostaną poddani wszyscy pacjenci ze stężeniem Hb poniżej 8 mg/dl lub z danymi klinicznymi zespołu niedokrwistości.

Protokół podania leku:

Zapieczętowana koperta zostanie otwarta w dniu przedoperacyjnym w celu ustalenia, do której grupy eksperymentalnej należy pacjent, a doustne podanie leku zostanie włączone do wskazań przedoperacyjnych pacjenta.

Każdy pacjent otrzyma 3 dawki ocenianego leku zgodnie z grupą, której odpowiada (1 dawka przedoperacyjna i 2 dawki pooperacyjne). Protokół podawania leków przed i po operacji będzie następujący:

Leki: odpowiednio kwas traneksamowy (Lysteda, Pierre Fabre Mexico) lub kwas aminokapronowy (Amikar, Wyeth) podaje się doustnie trzykrotnie (każdorazowo po 2 tabletki). W przypadku aminocaproinco tabletki to 500 mg każda, aw przypadku kwasu traneksamowego to 650 mg każda.

Pierwsze podanie nastąpi na dwie godziny przed indukcją znieczulenia, drugie 6 godzin po zabiegu, a trzecie 12 godzin po zabiegu. Wszystko przez podanie doustne, popijając wodą. Leki będą podawane z objętością 40 ml wody.

W przypadku kwasu aminokapronowego zostanie podana całkowita dawka 3 gramów (6 tabletek) podzielona na 3 podania (każde po 1 gramie, tj. 2 tabletki po 500 mg). W przypadku kwasu aminokapronowego zostanie podana całkowita dawka 3,9 grama (6 tabletek) podzielona na 3 podania (każde po 1,3 grama, tj. 2 tabletki po 650 mg).

Parametry do oceny

Otrzymane zostaną ogólne dane pacjenta: wiek, płeć, waga, wzrost, wskaźnik masy ciała i wywiad osobowy, czas rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i wcześniejsze zabiegi, klasyfikacja choroby zwyrodnieniowej stawów w skali Kellgreena i Lawrence'a, kąt udowo-piszczelowy ( ZAŁĄCZNIK 1). Zostaną zmierzone przedoperacyjne poziomy hemoglobiny i hematokrytu. A także o 6 rano (24, 48 i 72 godziny po operacji). Koszt drenovacka zostanie zmierzony/określony ilościowo o 6 rano (24 i 48 godzin po operacji). Szybkość transfuzji zostanie zmierzona zgodnie z opisanym wcześniej poziomem hemoglobiny. Wreszcie skale funkcjonalne; Analogiczna skala wizualna (EVA); w 24, 48 i 72 godzinie oraz skalą SF-12 (ZAŁĄCZNIK 2) (Vilalgut i in., 2005; Alonso i in., 1998; Ware i in., 1996; Gandek i in., 1998) w dniu przedoperacyjnym oraz w 3. dobie pooperacyjnej (wypis ze szpitala).

Uzyskają również i przeanalizują ilość krwawienia podczas operacji, czas operacji oraz powikłania około- i pooperacyjne.

Obserwacja wewnątrzszpitalna

Antykoagulacja zostanie rozpoczęta podskórnym podaniem heparyny 5000 j.m. 6 godzin po zabiegu chirurgicznym, a po przybyciu do szpitala rozpocznie się ilościowa ocena wydatku drenovacka, zostanie poproszona o biometrię krwi i podanie dożylnego środka przeciwbólowego. Następnego dnia po zabiegu chirurgicznym nastąpi pierwsze zagojenie rany chirurgicznej i pacjent zacznie chodzić pod asystą lekarza (jest to normalny protokół postępowania pooperacyjnego pacjenta poddawanego alloplastyce stawu kolanowego w naszym serwisie).

Wypis pacjenta

Zostanie wypisany pacjentowi na podstawie wskazań lekarskich w trzeciej dobie pooperacyjnej, jeśli nie ma przeciwwskazań, ze wskazaniem wypisu w recepcie lekarskiej i kontynuacją przez konsultację zewnętrzną po dwóch tygodniach.