Terapia endocrina esclusiva o irradiazione parziale del seno per le donne di età ≥70 anni Cancro al seno in stadio iniziale (EUROPA)

Sfondo di studio. La BCS è stata stabilita come l'opzione terapeutica preferita per il carcinoma mammario in stadio iniziale (BC) o per i tumori inizialmente inoperabili che rispondono sufficientemente alla terapia preoperatoria. BCS più RT ottiene almeno gli stessi risultati in termini di sopravvivenza, senza l'enorme impatto sull'immagine corporea del paziente e sulla HRQoL di quello visto dopo la mastectomia. Per decenni, l'irradiazione standard del seno intero (WBI) consisteva in 45-50 Gy erogati a 1,8-2,0 Gy/frazione nell'arco di 4,5-5 settimane con o senza una dose di richiamo al letto chirurgico. Ampi studi di fase 3 che valutano diversi programmi di ipofrazionamento hanno dimostrato che il tempo complessivo di trattamento potrebbe essere ridotto senza compromettere il controllo locale e il profilo di sicurezza.

Il PBI è stato introdotto come metodo di trattamento alternativo per pazienti selezionati con BC in stadio iniziale. I potenziali vantaggi del PBI accelerato includono tempi di trattamento più brevi, controllo della malattia equivalente, profilo di sicurezza migliorato e riduzione dei costi rispetto al WBI standard. Il ruolo del PBI è stato studiato in studi clinici prospettici di fase 3 su larga scala (ad esempio studi NSABP-B29/RTOG 0413, IRMA, RAPID, IMPORT-LOW, GEC-ESTRO).

I risultati a 5 anni dello studio IMPORT-LOW hanno mostrato la non inferiorità del PBI rispetto al WBI nelle donne con BC precoce a basso rischio, con un tasso di recidiva locale (LR) a 5 anni dello 0,5%. La ricerca in corso esplora altre modalità di RT che ridurranno al minimo le tossicità senza ridurre l'efficacia. La radioterapia a intensità modulata (IMRT) ha il vantaggio teorico di un ulteriore aumento della conformità della dose rispetto alle tecniche tridimensionali, con un aumento del normale risparmio di tessuto. Ad oggi, solo lo studio di fase 3 Florence IMRT-APBI ha riportato i risultati del PBI accelerato IMRT esclusivo rispetto al WBI, non dimostrando alcuna differenza significativa tra i due gruppi in termini di recidive del tumore al seno ipsilaterale (IBTR). Il gruppo PBI ha presentato risultati significativamente migliori considerando acuto (p=0,0001), tardivo (p=0,004) e risultato estetico (p=0,045). L'analisi dei sottogruppi che ha valutato i pazienti di età pari o superiore a 70 anni ha mostrato un tasso IBTR a 5 anni dell'1,9% per entrambi i gruppi e risultati significativamente migliori in termini di tossicità cutanea acuta, a favore del braccio PBI. Pertanto, un impatto significativo sulla compliance dei pazienti alla RT potrebbe tradursi in un consistente miglioramento della HRQoL complessiva.

L'esposizione del cuore alle radiazioni ionizzanti durante la RT per BC aumenta i successivi tassi di cardiopatia ischemica (IHD). L'aumento è proporzionale alla dose media al cuore. Le donne con fattori di rischio cardiaco preesistenti hanno maggiori aumenti assoluti del rischio da RT. Un'età >70 anni sembra essere uno dei fattori più significativi per l'insorgenza di IHD. Il PBI rappresenta una delle numerose strategie efficaci per ridurre la dose di radiazioni cardiache rispetto al WBI.

La RT postoperatoria negli anziani è oggetto di costante dibattito. È stato dimostrato che la RT apporta benefici a questi pazienti per quanto riguarda il controllo locale; tuttavia, il beneficio assoluto è piccolo (per i sottotipi a basso rischio). Inoltre, considerando la scarsa compliance dei pazienti anziani al tempo di trattamento RT convenzionale (3-6 settimane), la RT convenzionale viene spesso omessa nei casi di BC a basso rischio, a scapito di una riduzione del tasso di controllo locale inferiore al 4%.

In un'analisi di sottogruppo non pianificata dello studio PRIME-II in base al punteggio del recettore degli estrogeni (ER), il LR a 5 anni per le donne nel sottogruppo ricco di ER era inferiore a quello dell'intera popolazione; per i pazienti non assegnati a RT, il 3% aveva un LR rispetto all'1% delle donne assegnate a WBI (l'IBTR a 5 anni era rispettivamente del 3,3% e dell'1,2%).

Lo studio della British Association of Surgical Oncology (BASO)-II ha confermato che i pazienti trattati con RT adiuvante esclusiva o ET con tamoxifene avevano un tasso di LR equivalente all'anno dello 0,8%. Questi dati hanno suggerito che RT o ET da soli hanno portato a un eccellente controllo della malattia nelle donne anziane con BC precoce e che la combinazione di trattamenti potrebbe avere meno benefici del previsto. Nella letteratura esistente manca un confronto diretto tra l'omissione di PBI o ET come trattamento adiuvante.

Al contrario, il profilo di tossicità dell'ET è ben noto e potrebbe avere un impatto significativo sulla HRQoL a lungo termine di questi pazienti potenzialmente fragili. I pazienti anziani con BC precoce sono una popolazione unica per quanto riguarda la buona prognosi e le potenziali comorbilità, pertanto è estremamente importante ridurre al minimo il trattamento per mantenere la HRQoL senza compromettere la sopravvivenza. Nel processo decisionale per la terapia adiuvante, le stime del rischio di beneficio e/o danno del paziente con il trattamento devono essere eseguite insieme a una valutazione delle comorbilità di base, dell'aspettativa di vita e delle preferenze di cura. Molti ampi studi di fase III hanno riportato gli effetti dannosi del TE postmenopausale sulla densità ossea e sull'incidenza di fratture, complicanze tromboemboliche, funzionalità sessuale e cognitiva. Inoltre, la compliance del paziente e l'aderenza al trattamento orale possono essere fonte di preoccupazione e alcuni pazienti vorrebbero evitare le tossicità associate all'ET.

Considerando che il potenziale beneficio del solo PBI potrebbe essere migliore di quello dell'effetto del solo RT riportato nei precedenti studi che utilizzano WBI, potrebbe essere possibile evitare la tossicità a lungo termine del TE e avere un impatto favorevole sulla HRQoL in pazienti selezionati, come pazienti anziani con una buona prognosi.

È importante sottolineare che tutti gli studi di de-escalation pubblicati in precedenza sono stati progettati ed eseguiti per valutare l'omissione di RT, indipendentemente dall'efficacia e dalla conformità di ET. Quando ci si aspetta un'efficacia comparabile tra le modalità di trattamento testate, HRQoL potrebbe essere il fattore con la maggiore influenza sul processo decisionale del trattamento e dovrebbe quindi essere l'endpoint primario.