Uno studio su Selinexor in combinazione con la terapia standard per il glioblastoma di nuova diagnosi o ricorrente

Criterio di inclusione

• Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
• Età ≥18 anni al momento del consenso informato e ≥22 anni per il braccio E.
• Glioblastoma patologicamente confermato (comprese tutte le varianti istologiche; documentazione da fornire) di nuova diagnosi (per i bracci A e B) o con recidiva (per i bracci C, D ed E) dopo 1-2 linee di terapia sistemica (RT ± TMZ o RT ± TMZ in combinazione con altri farmaci) (resezione chirurgica consentita della malattia ricorrente). Per i bracci A e B, dovrebbe essere disponibile lo stato MGMT.

• Terapia precedente:

  1. Bracci A e B: partecipanti che non hanno ricevuto RT o alcuna terapia sistemica per il tumore al cervello e devono essere idonei per RT e TMZ a fascio esterno definitivo
  2. Braccio C, D ed E: i partecipanti devono aver ricevuto un trattamento precedente con RT con o senza TMZ e solo 1 linea di terapia precedente (è consentita RT ± TMZ in combinazione con altri farmaci).
• La malattia misurabile secondo le linee guida RANO/RANO modificate è richiesta solo per il braccio C, D ed E; non è richiesto per le braccia A o B.
• I partecipanti che si iscrivono ai bracci C, D ed E devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi (o nessuno) per almeno 5 giorni prima della risonanza magnetica (MRI) di base.
• Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70 (per i bracci A e B) e 60 (per i bracci C, D ed E).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità d'organo ≤2 settimane di trattamento in studio come definito dai seguenti criteri di laboratorio:

  1. Funzione ematologica ≤7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 (C1 D1): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5*10^9 per litro (/L); conta piastrinica ≥150*10^9/L; ed emoglobina (Hb) ≥10,0 grammi per decilitro (g/dL). La trasfusione non è consentita nei 7 giorni precedenti C1 D1
  2. Funzionalità epatica: bilirubina ≤2*limite superiore della norma (ULN), alanina transaminasi (ALT) ≤2,5*ULN, aspartato transaminasi (AST) ≤2,5*ULN; a meno che l'aumento della bilirubina non sia correlato alla sindrome di Gilbert per la quale la bilirubina deve essere <4*ULN
  3. Funzionalità renale: clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) o misurata ≥30 millilitri al minuto (mL/min)
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti maschi fertili che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Per i bracci A e B: i partecipanti devono aver subito un intervento chirurgico e/o una biopsia non superiore a [>] 8 settimane prima dello screening iniziale.
• I partecipanti devono acconsentire a fornire tessuto tumorale e campioni di sangue da utilizzare per futuri test molecolari per studi correlativi.
• Limitato alla malattia sopratentoriale solo per il braccio E.

Criteri di esclusione

- Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali e / o hanno avuto una terapia precedente, tra cui:

Solo per i bracci A e B:

1. Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto RT al cervello
2. Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia per il trattamento del loro glioma

3. Partecipanti che vengono trattati con wafer di Gliadel impiantati

   Per il braccio C:

4. Precedenti nitrosouree

   Per le armi C, D ed E:

5. <4 settimane dalla precedente TMZ o altra chemioterapia, o <4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) per gli agenti sperimentali prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Trattamento precedente con bevacizumab o altri inibitori diretti del fattore di crescita dell'endotelio vascolare/recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF/VEGFR). Per qualsiasi dubbio sulla definizione di un inibitore diretto di VEGF/VEGFR, consultare lo studio Medical Monitor

7. Qualsiasi evento avverso che non è tornato al grado <= 1, o non è tornato al basale, correlato alla precedente terapia con GBM, ad eccezione dell'alopecia e alcuni altri eventi avversi di grado 2 che sono stati stabilizzati (previa approvazione di Medical Monitor)

   • - Partecipanti che sono in trattamento o pianificano di essere trattati durante questo studio con TTField per i partecipanti nei bracci da A a D.
   • Chirurgia maggiore <2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio per i bracci da A a C ed E, <4 settimane per il braccio D.
   • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selinexor o ad altri trattamenti in studio.
   • I partecipanti non devono avere malassorbimento del tratto gastrointestinale significativamente malato o ostruito, vomito o diarrea incontrollata o incapacità di deglutire farmaci per via orale.
   • - Partecipanti con problemi di coagulazione e sanguinamento clinicamente significativo nel mese precedente l'inizio del trattamento (ulcera peptica, epistassi, emorragia intracranica, sanguinamento spontaneo). La precedente storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare non è esclusa.
   • Attualmente in stato di gravidanza o allattamento.
   • Per i bracci A e B: i partecipanti con sindromi di sensibilità alle radiazioni note o sospette preesistenti saranno esclusi a causa del potenziale effetto confondente sull'esito.
   • Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica attiva, disfunzione del sistema di organi o grave problema psichiatrico attivo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o la capacità del partecipante di rimanere conforme alle procedure dello studio.
   • Infezione incontrollata (cioè clinicamente instabile) che richieda antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; tuttavia, l'uso profilattico di questi agenti è accettabile anche se parenterale.
   • I partecipanti con isocitrato deidrogenasi (IDH) mutato devono essere esclusi dalla Fase 2.
   • Per i partecipanti al braccio C, capacità vitale forzata (FVC) o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) inferiore al 70% del previsto.
   • Per il braccio E: dispositivi medici elettronici attivi impiantati come shunt intraventricolari programmabili, midollo spinale, nervo vago o stimolatori cerebrali profondi, pacemaker o defibrillatori automatici impiantabili, difetto cranico (ad es. osso mancante senza sostituzione), sensibilità agli idrogel conduttivi utilizzati negli elettrocardiogrammi (ECG), una grave condizione sottostante del cuoio capelluto che può interferire con il posizionamento di matrici o frammenti di proiettili o aritmie clinicamente significative documentate.