En undersøgelse af Selinexor i kombination med standardbehandling til nydiagnosticeret eller tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke og ≥22 år for arm E.
• Patologisk bekræftet glioblastom (herunder alle histologiske varianter; dokumentation skal fremlægges), som er nydiagnosticeret (for arm A og B) eller recidiverende sygdom (for arm C, D og E) efter 1 til 2 linjers systemisk terapi (RT ± TMZ eller RT ± TMZ i kombination med andet lægemiddel) (kirurgisk resektion af tilbagevendende sygdom tilladt). For arme A og B bør MGMT-status være tilgængelig.

• Tidligere terapi:

  1. Arme A og B: deltagere, der ikke har modtaget RT eller nogen systemisk terapi for hjernetumor og skal være berettiget til endelig ekstern stråle RT og TMZ
  2. Arm C, D og E: Deltagerne skal have modtaget forudgående behandling med RT med eller uden TMZ og kun 1 tidligere behandlingslinje (RT ± TMZ i kombination med andet lægemiddel er tilladt).
• Målbar sygdom i henhold til RANO/modificerede RANO-retningslinjer er kun påkrævet for arm C, D og E; det er ikke påkrævet for Arms A eller B.
• Deltagere, der tilmeldes i arme C, D og E, skal have en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider (eller ingen) i mindst 5 dage før baseline magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
• Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70 (for arme A og B) og 60 (for arme C, D og E).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion ≤2 ugers undersøgelsesbehandling som defineret af følgende laboratoriekriterier:

  1. Hæmatologisk funktion ≤7 dage før cyklus 1 Dag 1 (C1 D1): Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5*10^9 pr. liter (/L); blodpladetal ≥150*10^9/L; og hæmoglobin (Hb) ≥10,0 gram pr. deciliter (g/dL). Transfusion er ikke tilladt inden for 7 dage før C1 D1
  2. Leverfunktion: bilirubin ≤2*den øvre grænse for normal (ULN), alanintransaminase (ALT) ≤2,5*ULN, aspartattransaminase (AST) ≤2,5*ULN; medmindre forhøjet bilirubin er relateret til Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin skal være <4*ULN
  3. Nyrefunktion: beregnet (Cockcroft-Gault) eller målt kreatininclearance ≥30 milliliter pr. minut (mL/min)
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Fertile mandlige deltagere, som er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• For arme A og B: deltagerne skal have gennemgået en operation og/eller biopsi ikke mere end [>] 8 uger før den første screening.
• Deltagerne skal give samtykke til at levere tumorvævs- og blodprøver, der skal bruges til fremtidig molekylær testning til korrelative undersøgelser.
• Begrænset til supratentorial sygdom kun for arm E.

Eksklusionskriterier

- Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler og/eller har haft tidligere behandling, herunder:

Kun for arme A og B:

1. Deltagere, der tidligere har fået RT til hjernen
2. Deltagere, der modtog kemoterapi til behandling af deres gliom

3. Deltagere, der bliver behandlet med implanterede Gliadel-wafere

   For arm C:

4. Tidligere nitrosoureas

   For arme C, D og E:

5. <4 uger fra tidligere TMZ eller anden kemoterapi eller <4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) for forsøgsmidler før start af undersøgelsesbehandling
6. Tidligere behandling med bevacizumab eller andre direkte hæmmere af vaskulær endotelvækstfaktor/vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGF/VEGFR). For spørgsmål om definitionen af ​​en direkte VEGF/VEGFR-hæmmer, konsulter undersøgelsens Medical Monitor

7. Enhver AE, der ikke er restitueret til Grad <=1, eller vendt tilbage til baseline, relateret til den tidligere GBM-behandling, undtagen alopeci og nogle andre Grad 2 AE'er, der er blevet stabiliseret (ved Medical Monitor-godkendelse)

   • Deltagere, der er under behandling eller planlægger at blive behandlet under denne undersøgelse med TTField for deltagere i arme A til D.
   • Større operation <2 uger før start af undersøgelsesbehandling for arme A til C og E, <4 uger for arm D.
   • Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selinexor eller anden undersøgelsesbehandling.
   • Deltagerne må ikke have signifikant sygdom eller blokeret mave-tarmkanalens malabsorption, ukontrolleret opkastning eller diarré eller manglende evne til at sluge oral medicin.
   • Deltagere med koagulationsproblemer og medicinsk signifikant blødning i måneden før behandlingsstart (mavesår, epistaxis, intrakraniel blødning, spontan blødning). Tidligere historie med dyb venetrombose eller lungeemboli er ikke udelukkende.
   • Er i øjeblikket gravid eller ammer.
   • For arme A og B: deltagere med allerede eksisterende kendte eller mistænkte strålingsfølsomhedssyndromer vil blive udelukket på grund af potentiel forvirrende effekt på resultatet.
   • Enhver livstruende sygdom, aktiv medicinsk tilstand, organsystemdysfunktion eller alvorligt aktivt psykiatrisk problem, som efter investigatorens mening kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller deltagerens evne til at forblive i overensstemmelse med undersøgelsesprocedurerne.
   • Ukontrolleret (dvs. klinisk ustabil) infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling; profylaktisk anvendelse af disse midler er imidlertid acceptabel, selvom den er parenteral.
   • Deltagere med muteret isocitrat dehydrogenase (IDH) bør udelukkes for fase 2.
   • For deltagere i Arm C, Forced Vital Capacity (FVC) eller Carbon Monoxide Diffusing Capacity (DLCO) under 70 % af forventet.
   • For Arm E: implanteret aktivt elektronisk medicinsk udstyr såsom programmerbare intraventrikulære shunts, rygmarv, vagusnerve eller dybe hjernestimulatorer, pacemakere eller implanterbare automatiske defibrillatorer, kraniedefekt (dvs. manglende knogle uden udskiftning), følsomhed over for ledende hydrogeler som anvendt i elektrokardiogrammer (EKG'er), en underliggende alvorlig hovedbundstilstand, der kan interferere med placeringen af ​​arrays eller kuglefragmenter eller dokumenterede klinisk signifikante arytmier.