Eine Studie zu Selinexor in Kombination mit einer Standardtherapie bei neu diagnostiziertem oder rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien

• Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und ≥ 22 Jahre für Arm E.
• Pathologisch bestätigtes Glioblastom (einschließlich aller histologischen Varianten; Dokumentation ist vorzulegen), das neu diagnostiziert (für Arme A und B) oder rezidiviert ist (für Arme C, D und E) nach 1 bis 2 Linien systemischer Therapie (RT ± TMZ oder RT ± TMZ in Kombination mit anderen Arzneimitteln) (chirurgische Resektion bei rezidivierender Erkrankung erlaubt). Für die Arme A und B sollte der MGMT-Status verfügbar sein.

• Vortherapie:

  1. Arme A und B: Teilnehmer, die keine RT oder eine systemische Therapie für einen Hirntumor erhalten haben und für eine endgültige externe Strahl-RT und TMZ in Frage kommen müssen
  2. Arm C, D und E: Die Teilnehmer müssen eine vorherige Behandlung mit RT mit oder ohne TMZ und nur 1 vorherige Therapielinie erhalten haben (RT ± TMZ in Kombination mit einem anderen Medikament ist zulässig).
• Eine messbare Erkrankung gemäß RANO/modifizierten RANO-Richtlinien ist nur für die Arme C, D und E erforderlich; es ist nicht erforderlich für Arme A oder B.
• Teilnehmer, die sich in die Arme C, D und E einschreiben, müssen mindestens 5 Tage vor der Grundlinien-Magnetresonanztomographie (MRT) eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden (oder keine) erhalten.
• Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70 (für Arme A und B) und 60 (für Arme C, D und E).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion von ≤2 Wochen Studienbehandlung verfügen, wie durch die folgenden Laborkriterien definiert:

  1. Hämatologische Funktion ≤7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1 D1): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5*10^9 pro Liter (/L); Blutplättchenzahl ≥150*10^9/L; und Hämoglobin (Hb) ≥10,0 Gramm pro Deziliter (g/dL). Eine Transfusion ist innerhalb von 7 Tagen vor C1 D1 nicht erlaubt
  2. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 2 * die obere Grenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 * ULN, Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 * ULN; es sei denn, die Erhöhung des Bilirubins steht im Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom, für das das Bilirubin < 4 * ULN sein muss
  3. Nierenfunktion: berechnet (Cockcroft-Gault) oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥30 Milliliter pro Minute (ml/min)
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Fruchtbare männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Für die Arme A und B: Die Teilnehmer müssen sich einer Operation und/oder Biopsie unterzogen haben, die nicht länger als [>] 8 Wochen vor dem ersten Screening durchgeführt wurde.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, Tumorgewebe und Blutproben zur Verfügung zu stellen, die für zukünftige molekulare Tests für korrelative Studien verwendet werden.
• Nur für Arm E auf supratentorielle Erkrankung beschränkt.

Ausschlusskriterien

- Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten und/oder eine vorherige Therapie erhalten haben, einschließlich:

Nur für Arme A und B:

1. Teilnehmer, die zuvor RT im Gehirn erhalten haben
2. Teilnehmer, die eine Chemotherapie zur Behandlung ihres Glioms erhielten

3. Teilnehmer, die mit implantierten Gliadel-Wafern behandelt werden

   Für Arm C:

4. Frühere Nitrosoharnstoffe

   Für Arme C, D und E:

5. < 4 Wochen nach vorheriger TMZ- oder anderer Chemotherapie oder < 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) für Prüfsubstanzen vor Beginn der Studienbehandlung
6. Vorbehandlung Bevacizumab oder andere direkte Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors/vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGF/VEGFR). Bei Fragen zur Definition eines direkten VEGF/VEGFR-Inhibitors konsultieren Sie die Studie Medical Monitor

7. Alle UE, die sich nicht auf Grad <=1 erholt haben oder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind, im Zusammenhang mit der vorherigen GBM-Therapie, mit Ausnahme von Alopezie und einigen anderen UE von Grad 2, die stabilisiert wurden (nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor)

   • Teilnehmer, die während dieser Studie mit TTField für Teilnehmer der Arme A bis D behandelt werden oder eine Behandlung planen.
   • Größere Operation < 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung für die Arme A bis C und E, < 4 Wochen für Arm D.
   • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selinexor oder andere Studienbehandlungen zurückzuführen sind.
   • Die Teilnehmer dürfen keine signifikant erkrankte oder verstopfte Magen-Darm-Malabsorption, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall oder die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, haben.
   • Teilnehmer mit Gerinnungsproblemen und medizinisch relevanten Blutungen im Monat vor Behandlungsbeginn (Magengeschwüre, Nasenbluten, intrakranielle Blutungen, Spontanblutungen). Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie ist kein Ausschlusskriterium.
   • Derzeit schwanger oder stillend.
   • Für die Arme A und B: Teilnehmer mit bereits bestehenden bekannten oder vermuteten Strahlenempfindlichkeitssyndromen werden aufgrund möglicher verwirrender Auswirkungen auf das Ergebnis ausgeschlossen.
   • Jede lebensbedrohliche Krankheit, aktive Erkrankung, Funktionsstörung des Organsystems oder ernsthaftes aktives psychiatrisches Problem, das nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers oder die Fähigkeit des Teilnehmers, die Studienverfahren einzuhalten, gefährden könnte.
   • Unkontrollierte (d. h. klinisch instabile) Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert; jedoch ist die prophylaktische Verwendung dieser Mittel akzeptabel, selbst wenn sie parenteral verabreicht wird.
   • Teilnehmer mit mutierter Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) sollten für Phase 2 ausgeschlossen werden.
   • Für Teilnehmer an Arm C, forcierte Vitalkapazität (FVC) oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) unter 70 % der Vorhersage.
   • Für Arm E: implantierte aktive elektronische medizinische Geräte wie programmierbare intraventrikuläre Shunts, Rückenmarks-, Vagusnerv- oder Tiefenhirnstimulatoren, Herzschrittmacher oder implantierbare automatische Defibrillatoren, Schädeldefekt (d. h. fehlender Knochen ohne Ersatz), Empfindlichkeit gegenüber leitfähigen Hydrogelen, wie sie in Elektrokardiogrammen (EKGs) verwendet werden, eine zugrunde liegende schwere Kopfhauterkrankung, die die Platzierung von Arrays oder Kugelfragmenten beeinträchtigen kann, oder dokumentierte klinisch signifikante Arrhythmien.