Un estudio de Selinexor en combinación con la terapia estándar de atención para el glioblastoma recién diagnosticado o recurrente

Criterios de inclusión

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.
• Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado y ≥22 años para el Grupo E.
• Glioblastoma confirmado anatomopatológicamente (incluidas todas las variantes histológicas; debe proporcionarse la documentación) que son de diagnóstico reciente (para los Brazos A y B) o enfermedad recidivante (para los Brazos C, D y E) después de 1 a 2 líneas de terapia sistémica (RT ± TMZ o RT ± TMZ en combinación con otro fármaco) (se permite la resección quirúrgica de la enfermedad recurrente). Para los Brazos A y B, el estado MGMT debe estar disponible.

• Terapia previa:

  1. Brazos A y B: participantes que no han recibido RT ni ninguna terapia sistémica para el tumor cerebral y deben ser elegibles para RT definitiva de haz externo y TMZ
  2. Brazo C, D y E: los participantes deben haber recibido tratamiento previo con RT con o sin TMZ y solo 1 línea de terapia previa (se permite RT ± TMZ en combinación con otro fármaco).
• La enfermedad medible de acuerdo con las pautas RANO/RANO modificadas solo se requiere para los brazos C, D y E; no se requiere para los Brazos A o B.
• Los participantes que se inscriban en los Grupos C, D y E deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides (o ninguno) durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética nuclear (RMN) inicial.
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥70 (para los brazos A y B) y 60 (para los brazos C, D y E).

• Los participantes deben tener una función orgánica adecuada ≤2 semanas de tratamiento del estudio según lo definido por los siguientes criterios de laboratorio:

  1. Función hematológica ≤7 días antes del Ciclo 1 Día 1 (C1 D1): Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5*10^9 por litro (/L); recuento de plaquetas ≥150*10^9/L; y hemoglobina (Hb) ≥10,0 gramos por decilitro (g/dL). No se permite la transfusión dentro de los 7 días anteriores a C1 D1
  2. Función hepática: bilirrubina ≤2*el límite superior de lo normal (ULN), alanina transaminasa (ALT) ≤2,5*LSN, aspartato transaminasa (AST) ≤2,5*LSN; a menos que la elevación de la bilirrubina esté relacionada con el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina debe ser <4*LSN
  3. Función renal: aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) o medido ≥30 mililitros por minuto (mL/min)
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes masculinos fértiles que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Para los Brazos A y B: los participantes deben haberse sometido a cirugía y/o biopsia no más de [>] 8 semanas antes de la selección inicial.
• Los participantes deben dar su consentimiento para proporcionar tejido tumoral y muestras de sangre que se utilizarán para futuras pruebas moleculares para estudios correlativos.
• Limitado a la enfermedad supratentorial solo para el Brazo E.

Criterio de exclusión

- Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación y/o hayan recibido terapia previa, incluidos:

Solo para los brazos A y B:

1. Participantes que hayan recibido previamente RT en el cerebro
2. Participantes que recibieron quimioterapia para el tratamiento de su glioma

3. Participantes que reciben tratamiento con obleas de Gliadel implantadas

   Para brazo C:

4. Nitrosoureas previas

   Para los brazos C, D y E:

5. <4 semanas de TMZ previo u otra quimioterapia, o <4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) para agentes en investigación antes del inicio del tratamiento del estudio
6. Tratamiento previo bevacizumab u otros inhibidores directos del factor de crecimiento endotelial vascular/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF/VEGFR). Para cualquier duda sobre la definición de inhibidor directo de VEGF/VEGFR consultar el Monitor Médico del estudio

7. Cualquier EA que no se haya recuperado a Grado <=1, o que no haya regresado a la línea de base, relacionado con la terapia de GBM anterior, excepto alopecia y algunos otros EA de Grado 2 que se hayan estabilizado (con la aprobación de Medical Monitor)

   • Participantes que están siendo tratados o planean ser tratados durante este estudio con TTField para participantes en los Brazos A a D.
   • Cirugía mayor <2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio para los Brazos A a C y E, <4 semanas para el Brazo D.
   • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selinexor u otro tratamiento del estudio.
   • Los participantes no deben tener malabsorción del tracto gastrointestinal significativamente enferma u obstruida, vómitos o diarrea incontrolables, o incapacidad para tragar medicamentos orales.
   • Participantes con problemas de coagulación y sangrado médicamente significativo en el mes anterior al inicio del tratamiento (úlceras pépticas, epistaxis, hemorragia intracraneal, sangrado espontáneo). La historia previa de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar no es excluyente.
   • Actualmente embarazada o amamantando.
   • Para los Brazos A y B: los participantes con síndromes de sensibilidad a la radiación preexistentes conocidos o sospechados serán excluidos debido al posible efecto de confusión en el resultado.
   • Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica activa, disfunción del sistema orgánico o problema psiquiátrico activo grave que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante o la capacidad del participante para seguir cumpliendo con los procedimientos del estudio.
   • Infección no controlada (es decir, clínicamente inestable) que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; sin embargo, el uso profiláctico de estos agentes es aceptable incluso si es parenteral.
   • Los participantes con isocitrato deshidrogenasa (IDH) mutada deben excluirse de la Fase 2.
   • Para participantes en el brazo C, capacidad vital forzada (FVC) o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) por debajo del 70 % de lo previsto.
   • Para el brazo E: dispositivos médicos electrónicos activos implantados, como derivaciones intraventriculares programables, médula espinal, nervio vago o estimuladores cerebrales profundos, marcapasos o desfibriladores automáticos implantables, defecto craneal (es decir, hueso faltante sin reemplazo), sensibilidad a los hidrogeles conductores que se usan en los electrocardiogramas (ECG), una afección grave subyacente del cuero cabelludo que puede interferir con la colocación de matrices o fragmentos de bala, o arritmias clínicamente significativas documentadas.