Een studie van Selinexor in combinatie met standaardtherapie voor nieuw gediagnosticeerd of recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming en ≥22 jaar voor arm E.
• Pathologisch bevestigd glioblastoom (inclusief alle histologische varianten; documentatie te verstrekken) die nieuw gediagnosticeerd zijn (voor arm A en B) of recidiverende ziekte (voor arm C, D en E) na 1 tot 2 lijnen van systemische therapie (RT ± TMZ of RT ± TMZ in combinatie met ander geneesmiddel) (chirurgische resectie van recidiverende ziekte toegestaan). Voor armen A en B zou de MGMT-status beschikbaar moeten zijn.

• Voorafgaande therapie:

  1. Armen A en B: deelnemers die geen RT of systemische therapie voor hersentumor hebben gekregen en in aanmerking moeten komen voor definitieve uitwendige RT en TMZ
  2. Arm C, D en E: deelnemers moeten eerder zijn behandeld met RT met of zonder TMZ en slechts 1 eerdere behandelingslijn (RT ± TMZ in combinatie met andere geneesmiddelen is toegestaan).
• Meetbare ziekte volgens RANO/aangepaste RANO-richtlijnen is alleen vereist voor arm C, D en E; het is niet vereist voor armen A of B.
• Deelnemers die zich inschrijven voor arm C, D en E moeten gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de baseline magnetische resonantie beeldvorming (MRI) een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden (of geen) gebruiken.
• Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70 (voor armen A en B) en 60 (voor armen C, D en E).

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben ≤2 weken studiebehandeling zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumcriteria:

  1. Hematologische functie ≤7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1 (C1 D1): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5*10^9 per liter (/l); aantal bloedplaatjes ≥150*10^9/L; en hemoglobine (Hb) ≥10,0 gram per deciliter (g/dL). Transfusie is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan C1 D1
  2. Leverfunctie: bilirubine ≤2*de bovengrens van normaal (ULN), alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5*ULN, aspartaattransaminase (AST) ≤2,5*ULN; tenzij bilirubineverhoging gerelateerd is aan het syndroom van Gilbert waarvoor bilirubine <4*ULN moet zijn
  3. Nierfunctie: berekende (Cockcroft-Gault) of gemeten creatinineklaring ≥30 milliliter per minuut (ml/min)
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Vruchtbare mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voor armen A en B: deelnemers moeten minimaal [>] 8 weken voorafgaand aan de eerste screening een operatie en/of biopsie hebben ondergaan.
• Deelnemers moeten toestemming geven om tumorweefsel en bloedmonsters te verstrekken voor toekomstige moleculaire tests voor correlatieve onderzoeken.
• Beperkt tot supratentoriële ziekte alleen voor arm E.

Uitsluitingscriteria

- Deelnemers die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen en/of eerdere therapie hebben gehad, waaronder:

Alleen voor armen A en B:

1. Deelnemers die eerder RT naar de hersenen hebben gekregen
2. Deelnemers die chemotherapie kregen voor de behandeling van hun glioom

3. Deelnemers die worden behandeld met geïmplanteerde Gliadel-wafers

   Voor arm C:

4. Voorafgaande nitrosoureums

   Voor armen C, D en E:

5. < 4 weken na eerdere TMZ of andere chemotherapie, of < 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voor onderzoeksgeneesmiddelen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
6. Voorafgaande behandeling bevacizumab of andere directe vasculaire endotheliale groeifactor/vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGF/VEGFR)-remmers. Voor vragen over de definitie van een directe VEGF/VEGFR-remmer, raadpleeg de medische monitor van het onderzoek

7. Elke AE die niet is hersteld tot Graad <=1, of is teruggekeerd naar de basislijn, gerelateerd aan de vorige GBM-therapie, behalve alopecia en enkele andere Graad 2 AE's die zijn gestabiliseerd (na goedkeuring door Medical Monitor)

   • Deelnemers die behandeld worden of van plan zijn om behandeld te worden tijdens deze studie met TTField voor deelnemers in armen A tot en met D.
   • Grote operatie <2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voor armen A tot C en E, <4 weken voor arm D.
   • Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selinexor of een andere onderzoeksbehandeling.
   • Deelnemers mogen geen significant zieke of belemmerde malabsorptie van het maagdarmkanaal, ongecontroleerd braken of diarree hebben, of het onvermogen om orale medicatie door te slikken.
   • Deelnemers met stollingsproblemen en medisch significante bloedingen in de maand voorafgaand aan de start van de behandeling (maagzweer, epistaxis, intracraniale bloeding, spontane bloeding). Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie is geen uitsluiting.
   • Momenteel zwanger of borstvoeding.
   • Voor armen A en B: deelnemers met reeds bestaande bekende of vermoede stralingsgevoeligheidssyndromen worden uitgesloten vanwege een mogelijk verstorend effect op de uitkomst.
   • Elke levensbedreigende ziekte, actieve medische aandoening, disfunctie van orgaansystemen of ernstige actieve psychiatrische problemen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of het vermogen van de deelnemer om zich aan de onderzoeksprocedures te houden in gevaar kunnen brengen.
   • Ongecontroleerde (d.w.z. klinisch onstabiele) infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; profylactisch gebruik van deze middelen is echter aanvaardbaar, zelfs als het parenteraal is.
   • Deelnemers met gemuteerd isocitraat dehydrogenase (IDH) moeten worden uitgesloten voor fase 2.
   • Voor deelnemers in arm C, geforceerde vitale capaciteit (FVC) of koolmonoxideverspreidingscapaciteit (DLCO) onder 70% van voorspeld.
   • Voor Arm E: geïmplanteerde actieve elektronische medische apparaten zoals programmeerbare intraventriculaire shunts, ruggenmerg-, nervus vagus- of diepe hersenstimulatoren, pacemakers of implanteerbare automatische defibrillatoren, schedeldefecten (d.w.z. ontbrekend bot zonder vervanging), gevoeligheid voor geleidende hydrogels zoals gebruikt in elektrocardiogrammen (ECG's), een onderliggende ernstige hoofdhuidaandoening die de plaatsing van arrays of kogelfragmenten kan verstoren, of gedocumenteerde klinisch significante aritmieën.