Uno studio sull'AG-946 nei partecipanti con anemia dovuta a sindromi mielodisplastiche a basso rischio (LR-MDS)

Criterio di inclusione:

Fase 2 bis

• Almeno 18 anni di età al momento della prestazione del consenso informato;
• Diagnosi documentata di sindromi mielodisplastiche (MDS) secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), che soddisfa la classificazione IPSS-R (Revisioned International Prognostic Scoring System) delle malattie a basso rischio (punteggio di rischio: ≤3,5) e

• Non trasfuso o con basso carico trasfusionale (LTB), in base all'anamnesi trasfusionale dalla cartella clinica del partecipante, secondo i criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) 2018:

  • Non trasfuso (NTD):
  • LTB: da 3 a 7 unità RBC nel periodo di 16 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio e
• Una concentrazione di emoglobina (Hb).
• Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2;
• In caso di terapia ferrochelante, la dose della terapia ferrochelante deve essere stata stabile e iniziata ≥56 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Per le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini con partner che sono WOCBP, devono astenersi da attività sessuali che possono portare a una gravidanza come parte del loro stile di vita abituale o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace , dal momento della fornitura del consenso informato, durante tutto lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per le donne e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per gli uomini. La seconda forma di contraccezione può essere un metodo di barriera accettabile;
• - Consenso informato scritto del partecipante prima che venga condotta qualsiasi procedura relativa allo studio e disposto a rispettare tutte le procedure dello studio per la durata dello studio.

Fase 2b

• Almeno 18 anni di età al momento della prestazione del consenso informato;
• Diagnosi documentata di MDS secondo la classificazione dell'OMS che soddisfa la classificazione IPSS-R di malattia a basso rischio (punteggio di rischio: ≤3,5) e

• Non trasfuso, con LTB o con elevato carico trasfusionale (HTB), in base alla storia trasfusionale dalla cartella clinica del partecipante, secondo i criteri IWG 2018 rivisti:

  • NTD:
  • LTB: da 3 a 7 unità RBC nel periodo di 16 settimane prima della randomizzazione e
  • HTB: ≥8 unità RBC nel periodo di 16 settimane prima della randomizzazione e ≥4 unità RBC nel periodo di 8 settimane prima della randomizzazione;
• Una concentrazione di Hb
• Fino a 2 terapie precedenti inclusi agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) (p. es., eritropoietina [EPO], EPO + fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) e/o luspatercept;
• Punteggio ECOG Performance Status di 0, 1 o 2;
• Se si assume la terapia ferrochelante, la dose della terapia ferrochelante deve essere stata stabile e iniziata ≥56 giorni prima della randomizzazione;
• Per i WOCBP e gli uomini con partner che sono WOCBP, devono astenersi dalle attività sessuali che possono portare a una gravidanza come parte del loro stile di vita abituale o accettare di usarle;
• 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace, dal momento della fornitura del consenso informato, durante tutto lo studio, e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per le donne e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per uomini. La seconda forma di contraccezione può essere un metodo di barriera accettabile;
• - Consenso informato scritto del partecipante prima che venga condotta qualsiasi procedura relativa allo studio e disposto a rispettare tutte le procedure dello studio per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

Fase 2 bis

• Storia nota di leucemia mieloide acuta (LMA);
• MDS secondaria, definita come MDS nota per essere insorta a seguito di lesioni chimiche o trattamento con chemioterapia e/o radiazioni per altre malattie;
• Precedente esposizione a un attivatore della piruvato chinasi, trattamento somministrato per MDS ad alto rischio (agenti ipometilanti [HMA], inibitori dell'isocitrato deidrogenasi [IDH] o trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe) e/o agenti modificanti la malattia (p. es., farmaci immunomodulatori come lenalidomide). Se un partecipante ha ricevuto ≤1 settimana di trattamento con un agente modificante la malattia ≥8 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, allora potrebbe non essere escluso, a discrezione dello Sperimentatore;
• Attualmente in trattamento con luspatercept, EPO o G-CSF. Il trattamento con EPO o G-CSF deve essere stato interrotto per ≥28 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio; il trattamento con luspatercept deve essere stato interrotto per ≥65 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio;

• Anamnesi di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o incontrollata nei 6 mesi precedenti la fornitura del consenso informato, inclusi ma non limitati a:

  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o aritmia clinicamente significativa
  • Infarto del miocardio, angina pectoris instabile o ipertensione instabile; trombosi ad alto rischio; ictus emorragico, embolico o trombotico; trombosi venosa profonda; o embolia polmonare o arteriosa
  • Intervallo QT corretto dalla frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia di ≥470 millisecondi per le partecipanti di sesso femminile e ≥450 millisecondi per i partecipanti di sesso maschile, ad eccezione del blocco di branca destro o sinistro
  • Fibrosi polmonare grave definita da grave ipossia, evidenza di insufficienza cardiaca destra e fibrosi polmonare radiografica >50%
  • Ipertensione polmonare grave definita da sintomi gravi associati a ipossia, insufficienza cardiaca destra e ossigeno indicato;

• Storia di disturbi epatobiliari, come definiti da:

  • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) >2,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto a emolisi e/o deposito di ferro epatico) e alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 × ULN (a meno che non sia dovuto a deposito di ferro epatico)
  • Bilirubina sierica >ULN, se l'aumento è associato a coledocolitiasi clinicamente sintomatica, colecistite, ostruzione biliare o malattia epatocellulare;
• Disfunzione renale, come definita da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)
• Infezione attiva che richiede una terapia antimicrobica sistemica al momento della fornitura del consenso informato. Se la terapia antimicrobica è necessaria durante il periodo di screening, le procedure di screening non devono essere eseguite durante la somministrazione della terapia antimicrobica e l'ultima dose della terapia antimicrobica deve essere somministrata ≥7 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio. - I partecipanti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Storia di qualsiasi tumore maligno, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso in situ, del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma mammario in situ. I partecipanti non devono avere una malattia attiva o aver ricevuto un trattamento antitumorale ≤5 anni prima di fornire il consenso informato;
• Test positivo per l'anticorpo (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) con evidenza di infezione attiva da HCV o test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg);
• Test positivo per HIV-1 Ab o HIV-2 Ab;
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
• Conta piastrinica ≤75.000/μL (75 × 109/L) valutata in assenza di trasfusioni piastriniche entro 28 giorni prima dello screening;
• Concentrazione di trigliceridi non a digiuno >500 mg/dL;
• Ricezione di inibitori della glicoproteina P (P-gp) che non sono stati interrotti per ≥5 giorni o per un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Iscrizione attuale o partecipazione passata (entro 4 settimane o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite del farmaco sperimentale in studio prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio o, a seconda di quale sia il periodo più lungo) in qualsiasi altro studio clinico che coinvolge un trattamento o dispositivo sperimentale ;
• Allergia nota all'AG-946 o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina silicizzata, croscarmellosa sodica, stearil fumarato di sodio e rivestimento del film Opadry® II Blue [alcool polivinilico, biossido di titanio, macrogol/polietilenglicole, talco, blu FD&C n. 2/carminio indaco lacca di alluminio/E132]);
• Incinta o allattamento;
• Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o terapia precedente o attuale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa conferire un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o possa confondere l'interpretazione dei dati dello studio.

Fase 2b

• Storia nota di AML;
• MDS secondaria, definita come MDS nota per essere insorta a seguito di lesioni chimiche o trattamento con chemioterapia e/o radiazioni per altre malattie;
• Precedente esposizione a un attivatore della piruvato chinasi, inclusa l'esposizione all'AG-946 nella fase 2a parte di questo studio, trattamento somministrato per MDS ad alto rischio (HMA, inibitori IDH o trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe) e/o malattia- agenti modificanti (p. es., farmaci immunomodulatori come lenalidomide). Se un partecipante ha ricevuto ≤1 settimana di trattamento con un agente modificante la malattia ≥8 settimane prima della randomizzazione, potrebbe non essere escluso, a discrezione dello sperimentatore;
• Attualmente in trattamento con luspatercept, EPO o G-CSF. Il trattamento con EPO o G-CSF deve essere stato interrotto per ≥28 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio; il trattamento con luspatercept deve essere stato interrotto per ≥65 giorni prima della randomizzazione;

• Anamnesi di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o incontrollata nei 6 mesi precedenti la fornitura del consenso informato, inclusi ma non limitati a:

  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o aritmia clinicamente significativa
  • Infarto del miocardio, angina pectoris instabile o ipertensione instabile; trombosi ad alto rischio; ictus emorragico, embolico o trombotico; trombosi venosa profonda; o embolia polmonare o arteriosa
  • Intervallo QT corretto dalla frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia di ≥470 millisecondi per le partecipanti di sesso femminile e ≥450 millisecondi per i partecipanti di sesso maschile, ad eccezione del blocco di branca destro o sinistro
  • Fibrosi polmonare grave definita da grave ipossia, evidenza di insufficienza cardiaca destra e fibrosi polmonare radiografica >50%
  • Ipertensione polmonare grave definita da sintomi gravi associati a ipossia, insufficienza cardiaca destra e ossigeno indicato;

• Storia di disturbi epatobiliari, come definiti da:

  • AST sierico >2,5 × ULN (a meno che non sia dovuto a emolisi e/o deposito di ferro epatico) e ALT >2,5 × ULN (a meno che non sia dovuto a deposito di ferro epatico)
  • Bilirubina sierica >ULN, se l'aumento è associato a coledocolitiasi clinicamente sintomatica, colecistite, ostruzione biliare o malattia epatocellulare;
• Disfunzione renale, come definita da un eGFR
• Infezione attiva che richiede una terapia antimicrobica sistemica al momento della fornitura del consenso informato. Se la terapia antimicrobica è necessaria durante il periodo di screening, le procedure di screening non devono essere eseguite durante la somministrazione della terapia antimicrobica e l'ultima dose della terapia antimicrobica deve essere somministrata ≥7 giorni prima della randomizzazione;
• Chirurgia maggiore entro 12 settimane prima della randomizzazione. I partecipanti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima della randomizzazione;
• Storia di qualsiasi tumore maligno, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso in situ, del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma mammario in situ. I partecipanti non devono avere una malattia attiva o aver ricevuto un trattamento antitumorale ≤5 anni prima di fornire il consenso informato;
• Test positivo per HCV Ab con evidenza di infezione attiva da HCV o test positivo per HBsAg;
• Test positivo per HIV-1 Ab o HIV-2 Ab;
• ANC
• Conta piastrinica
• Concentrazione di trigliceridi non a digiuno >500 mg/dL;
• Ricezione di inibitori della P-gp che non sono stati interrotti per ≥5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della randomizzazione;
• Iscrizione attuale o partecipazione passata (entro 4 settimane o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite del farmaco in studio sperimentale prima della randomizzazione o, a seconda di quale sia il periodo più lungo) in qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un trattamento o dispositivo sperimentale;
• Allergia nota all'AG-946 o ai suoi eccipienti, incluso il placebo (cellulosa microcristallina silicizzata, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, mannitolo, stearil fumarato di sodio, stearato di magnesio e rivestimento del film Opadry® II Blue [alcool polivinilico, ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato, macrogol/polietilenglicole, triacetina, talco, blu FD&C n. 2/lacca di alluminio indaco carminio/E132]);
• Incinta o allattamento;
• Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o terapia precedente o attuale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa conferire un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o possa confondere l'interpretazione dei dati dello studio.