Terapia con prednisone a basso dosaggio nelle donne con aborti ricorrenti

L'aborto ricorrente (RPL) è stato recentemente definito dalla Società europea di riproduzione umana ed embriologia (ESHRE) come la perdita di due o più gravidanze che si verificano dopo il concepimento spontaneo e la tecnologia di riproduzione assistita, escludendo le gravidanze ectopiche, molari e il fallimento dell'impianto (1,2 ). L'esatta prevalenza della RPL è difficile da stimare, ma la maggior parte degli studi, inclusa la società americana per la medicina riproduttiva (ASRM), riporta che la RPL colpisce il 5% delle donne. In circa la metà delle donne con RPL l'eziologia rimarrà inspiegabile mentre nella restante metà la causa sarà definita come uno o più dei seguenti fattori genetici, fattori anatomici, fattori endocrini, autoimmuni e infettivi (1,3-6) . Al 15% dei pazienti con RPL viene diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi che è considerata una malattia autoimmune (7,8). Le linee guida ESHRE e ASRM raccomandano il trattamento con dosi profilattiche di eparina non frazionata e aspirina a basso dosaggio per le donne RPL con titoli elevati di anticorpi antifosfolipidi. Per le donne RPL con le restanti condizioni immunologiche glucocorticosteroidi, IvIg, inibitori del TNF e trattamento con G-CSF non sono basati sull'evidenza ma possono essere forniti nel contesto della ricerca (1,4,8). I glucocorticosteroidi sono farmaci che riducono l'infiammazione bloccando l'espressione delle citochine proinfiammatorie. Sopprimono l'attività delle cellule T e diminuiscono i livelli di citochine: IL6, IL1β, TNFα. Questo farmaco è un noto trattamento per le malattie infiammatorie tra cui l'asma, il morbo di Crohn e l'artrite reumatoide (9,10). In una recente revisione del 2017 Bandoli et al (11) hanno riassunto che i corticosteroidi sono spesso necessari per controllare i sintomi di varie condizioni mediche in gravidanza, tra cui l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e la malattia infiammatoria intestinale. Le indagini sugli esiti avversi della gravidanza e del parto a seguito dell'esposizione ai corticosteroidi non hanno avuto un'adeguata esplorazione del confondimento per malattia o gravità della malattia. L'evidenza della palatoschisi da sola non è sufficiente per riassumere. Il rischio stimato di labioschisi con o senza palatoschisi dovuto all'esposizione a corticosteroidi si è indebolito nel tempo e nessuno studio pubblicato dopo il 2003 ha riportato una stima del rischio statisticamente significativa. Questa revisione non trova prove sufficienti per supportare un aumento del rischio di parto pretermine, basso peso alla nascita o preeclampsia dopo l'uso di corticosteroidi sistemici in gravidanza. Non ci sono prove sufficienti per determinare se i corticosteroidi sistemici siano collegati al diabete mellito gestazionale.

Recentemente, sono stati condotti alcuni studi con diversi protocolli per studiare l'impatto della terapia steroidea sulle donne con RPL. Otto studi avevano riportato un effetto positivo del prednisone sul tasso di nati vivi. Hasegawa et al (12) hanno riscontrato un tasso di nati vivi significativamente efficace del 76,5% rispetto all'8,3% (p

Tre studi hanno mostrato un probabile effetto positivo del prednisone sul tasso di vita alla nascita, ma hanno riportato complicanze. Tempefar et al (20) hanno riportato tassi di nati vivi del 77% e del 35% in un gruppo di 52 donne RPL che hanno ricevuto una combinazione di Prednisone (20 mg/die), Progesterone (20 mg/die) per le prime 12 settimane, Aspirina (100 mg/die) mg/die) fino a 38 settimane di gestazione e acido folico (5 mg) a giorni alterni per tutta la gravidanza e rispettivamente in un gruppo di controllo di 52 donne RPL. Sono state osservate complicazioni tra cui nausea, depressione e tachicardia. Non sono stati osservati malattia di Cushing e IUGR, né una differenza di peso medio alla nascita né tasso di natalità pretermine. Kumar et al (21) hanno suggerito che la terapia steroidea limitata al preconcetto e all'inizio della gravidanza per le donne con autoimmunità non APAS può migliorare l'esito della gravidanza. Tuttavia, Kumar ha osservato che la terapia steroidea durante la gravidanza è associata a un rischio più elevato di parto pretermine secondario alla rottura delle membrane e allo sviluppo di preeclampsia e diabete gestazionale. Wang et al (22) che hanno utilizzato alte dosi di prednisone (40-50 mg/die), hanno riferito dell'aumento del rischio di parto pretermine e hanno raccomandato di non utilizzare alte dosi di prednisone per le donne RPL.

Due studi non hanno mostrato miglioramenti della terapia steroidea nell'esito della gravidanza. Laskin et al (23) hanno pubblicato uno studio su 773 donne con RPL e autoanticorpi (anticorpi antinucleari, anti-DNA, antilinfociti, anticardiolipina e lupus anticoagulante). Le donne sono state divise nel gruppo di trattamento (ricevute alte dosi di Prednisone 0,5-0,8 mg/kg/giorno + Aspirina 100 mg/giorno) e a un gruppo placebo. Nessuna differenza significativa nella nascita dal vivo è stata segnalata tra i due gruppi. Tuttavia, il travaglio pretermine (62% e 12%, p

Per riassumere, da molti anni mancano ampi studi randomizzati controllati che studino l'effetto del prednisone a basso dosaggio nelle donne con RPL e quindi l'evidenza di una probabile efficacia del prednisone nelle donne con RPL rimane limitata e poco chiara. Come raccomandato dall'ESHRE nel 2018 (2), miriamo a valutare l'effetto di tale trattamento in un ampio studio che includa pazienti con RPL con profilo autoimmune inspiegabile e anormale. miriamo anche a valutare gli effetti collaterali del trattamento nelle donne in gravidanza RPL.