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Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza della radioterapia interna selettiva più Xelox, Bevacizumab e Atezolizumab (inibitore del checkpoint immunitario) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico a predominanza epatica (SIRTCI)

16 agosto 2023 aggiornato da: Federation Francophone de Cancerologie Digestive

Uno studio prospettico, multicentrico, in aperto, di fase II per valutare l'efficacia e la sicurezza della radioterapia interna selettiva più Xelox, Bevacizumab e Atezolizumab (inibitore del checkpoint immunitario) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico a predominanza epatica

L'obiettivo principale dello studio SIRTCI è valutare la sicurezza e l'efficacia della combinazione chemioterapica (XELOX: capecitabina più oxaliplatino), anti-angiogenica (Bevacizumab), SIRT (TheraSphere®) e ICI (Atezolizumab) in pazienti con CRC con predominante metastasi. SIRTCI è uno studio di fase II a braccio singolo, prospettico, multicentrico. I principali criteri di inclusione sono i pazienti con MSS mRCC con metastasi epatiche prevalentemente non operabili e malattia misurabile. I pazienti con metastasi extraepatiche possono essere inclusi poiché l'obiettivo dello studio è quello di indurre effetti locali ed abscopali della radioterapia combinata con ICI stimolando la risposta immunitaria antitumorale per distruggere sia le metastasi epatiche che extraepatiche.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Circa il 50% dei pazienti con CRC svilupperà una malattia metastatica. La maggior parte dei pazienti ha una malattia non resecabile e una malattia a predominanza epatica non resecabile rappresenta il 25% di tutti i mCRC. La morbilità e la mortalità nei pazienti con mCRC sono principalmente dovute a metastasi epatiche non resecabili. In questo contesto, la chemioterapia (doppietta o tripletta) più agente biologico rimane lo standard di cura poiché nessuno studio prospettico randomizzato dimostra l'efficacia dei trattamenti locali (chemioembolizzazione o chemioterapia per infusione arteriosa epatica). In realtà la PFS mediana nei pazienti con mCRC a predominanza epatica non resecabile è compresa tra 9 e 12 mesi e devono essere valutati trattamenti più efficaci.

Gli ICI sono ad oggi inefficaci nel pMMR mCRC a causa del basso livello di carico mutazionale del tumore. Tuttavia, la radiazione induce una morte cellulare immunogenica in grado di convertire una neoplasia "non immunogenica" in una neoplasia "immunogenica". Nei pazienti con mCRC a predominanza epatica, la SIRT non ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza, ma solo un ritardo nella progressione della malattia nel fegato. L'ICI migliora l'efficacia della radiazione sia nelle lesioni irradiate che nelle lesioni non irradiate (effetto abscopale). Una spiegazione dell'assenza di miglioramento della PFS con la SIRT nel setting di prima linea potrebbe essere la progressione della malattia extraepatica. Infatti, il razionale di SIRTCI 01 è quello di combinare SIRT e ICI per indurre una risposta immunitaria e un effetto abscopale contro mCRC al fine di migliorare il controllo della malattia epatica (aumentare l'efficacia della SIRT locale con ICI) e della malattia extra-epatica (aumentare gli effetti abscopali di SIRT con ICI).

Lo scopo di questo studio è quindi quello di dimostrare l'efficacia antitumorale sinergica di SIRT e ICI in pazienti con mCRC a predominanza epatica non resecabile. L'endpoint primario è la PFS a 9 mesi. I principali endpoint secondari sono la sicurezza, il tasso di risposta e l'OS. Inoltre, verranno eseguite analisi esplorative di biomarcatori al fine di identificare i fattori predittivi dell'efficacia di SIRT e ICI. Non è stato osservato alcun problema di sicurezza con XELOX/bevacizumab/atezolizumab e SIRT/FOLFOX/bevacizumab, quindi la combinazione valutata in SIRTCI 01 dovrebbe essere sicura. Inoltre la dose di oxaliplatino viene ridotta prima del trattamento SIRT e il bevacizumab viene aggiunto solo dopo il trattamento SIRT. Saranno analizzati tutti i biomarcatori predittivi noti di chemioterapia (stato mutazionale, DNA tumorale circolante) e di efficacia ICI (carico mutazionale tumorale, risposta immunitaria). Inoltre, verranno eseguite analisi farmacocinetiche di Atezolizumab e revisione centralizzata dell'imaging per valutare i marcatori predittivi morfologici e metabolici (CT-scan, MRI, FDG PET/CT e Y90 PET/CT) di SIRT più efficacia ICI.

Questo studio sarà il primo ad utilizzare la SIRT per indurre la morte cellulare immunogenica e la sensibilità all'ICI. La combinazione di SIRT e ICI potrebbe aumentare gli effetti antitumorali immuno abscopali delle radiazioni. Infatti, una volta attivato in un punto (fegato), il sistema immunitario può attaccare le lesioni tumorali in qualsiasi altra parte del corpo (polmone, peritoneo...) attraverso questo effetto abscopale.

SIRTCI 01 fornirà informazioni sull'efficacia e la sicurezza della combinazione di SIRT, ICI e chemioterapia nei pazienti con mCRC a predominanza epatica non resecabile. La SIRT più chemioterapia così come la chemioterapia più ICI sono ben tollerate. TheraSphere® verrà somministrato 3 o 4 giorni dopo il ciclo 2 o 3 della chemioterapia con l'adattamento delle dosi della chemioterapia. Inoltre, è prevista un'analisi ad interim per accedere all'efficacia della strategia (primo passo dopo 22 pazienti valutabili inclusi). Al momento dell'analisi intermedia, verrà effettuata una revisione completa delle tossicità per verificare la sicurezza della strategia e un comitato indipendente di monitoraggio dei dati monitorerà in tempo reale tutti gli eventi avversi gravi.

La PFS a 9 mesi è stata scelta come endpoint primario perché è un marcatore surrogato di OS. In realtà la PFS mediana in prima linea con un doppietto più un agente biologico varia da 8 a 11 mesi nel mCRC non resecabile e da 9 a 12 mesi nel mCRC non resecabile a predominanza epatica, corrispondente a una PFS del 50%-60% a 9 mesi . La PFS è più affidabile del tasso di risposta a 2-3 mesi dato che i trattamenti utilizzati possono indurre necrosi tumorale (SIRT) e/o pseudo-progressione iniziale (ICI). Inoltre, la maggior parte dei pazienti avrà un controllo/risposta della malattia a 2-3 mesi con questa combinazione. Come in tutti gli studi innovativi di fase II, questo studio dovrebbe includere pazienti selezionati. Uno studio randomizzato di fase II con un'ampia popolazione non sembra appropriato in considerazione della letteratura limitata sulla sicurezza e l'efficacia di questa associazione. L'ipotesi clinica alternativa per ottenere il 70% dei pazienti vivi e senza progressione a 9 mesi è ambiziosa e attualmente non raggiunta con le attuali chemioterapie più un agente biologico.

Lo studio includerà pazienti con malattia epatica dominante. Tuttavia, poiché lo scopo della sperimentazione è quello di indurre effetti antitumorali immuni abscopali delle radiazioni, saranno inclusi pazienti con lesioni epatiche ed extra-epatiche; saranno ammesse lesioni extraepatiche se non sintomatiche e in assenza di disfunzione d'organo (fino a 10 lesioni). Poiché gli ICI sono molto efficaci nel dMMR mCRC (autorizzazione all'immissione in commercio in corso), è stato deciso di escludere i pazienti con dMMR mCRC.

La PFS ottenuta in SIRTCI 01 fornirà un razionale per uno studio randomizzato di fase III che confronta la sola chemioterapia (doppietta o tripletta ± agente biologico) rispetto alla combinazione di chemioterapia, SIRT e ICI in pazienti affetti da mCRC con malattia epatica non resecabile.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

52

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Amiens, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • CHU - Hôpital Sud
      • Bordeaux, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Privé - Cac - Clinique Bergonié
      • Créteil, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hopital Francois Mitterrand
      • Dijon, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Privé - Cac - Centre Georges François Leclerc
      • Grenoble, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Grenoble Alpes
      • Lyon, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • CHU - Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital La Timone
      • Marseille, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Privé - Cac - Institut Paoli Calmettes
      • Montpellier, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Saint Éloi
      • Paris, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Européen Georges Pompidou
      • Paris, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Saint Louis
      • Pessac, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Haut Lévêque
      • Pierre-Bénite, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Lyon Sud
      • Poitiers, Francia, 86021
        • Reclutamento
        • Chu - Hôpital La Miletrie
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • David TOUGERON, MD, PhD
      • Rennes, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Privé - Cac - Centre Eugène Marquis
      • Rouen, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Charles Nicolle
      • Rouen, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Privé - Cac - Centre Henri Becquerel
      • Strasbourg, Francia
        • Attivo, non reclutante
        • Chu - Hôpital Hautepierre

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età ≥18 anni
  • Cancro metastatico del colon-retto (pMMR e/o MSS) con capacità di riparazione del mismatch istologicamente provata
  • Malattia a predominanza epatica con fino a 6 lesioni extraepatiche (non sono ammesse solo lesioni peritoneali) se asintomatica e senza disfunzione d'organo.
  • Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
  • Paziente con malattia inizialmente non resecabile secondo il team multidisciplinare locale e idoneo a radioembolizzazione secondo il parere del radiologo
  • Volume del tumore < 50% del volume totale del fegato
  • Nessun precedente trattamento oncologico per malattia metastatica (es. chemioterapia, radioterapia o farmaco sperimentale). I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia adiuvante o (neo) radiochemioterapia adiuvante al bacino (tumore del retto), ma l'ultima dose di chemioterapia/radioterapia deve essere somministrata almeno 6 mesi prima dell'ingresso in questo studio. La radioterapia analgesica delle metastasi è consentita tranne che sulle lesioni epatiche e deve essere completata almeno 14 giorni prima dell'inclusione.
  • Performance status OMS ≤ 1
  • Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi
  • Funzionalità ematologica adeguata: con neutrofili ≥ 1.500/mm3, conta piastrinica ≥ 100.000/mm3, emoglobina > 9 g/dL (5,6 mmol/l)
  • Funzionalità epatica adeguata: transaminasi epatiche (ASAT e ALAT) ≤ 5 x UNL, bilirubina totale ≤ 2 x UNL, fosfatasi alcalina ≤ 5 x UNL
  • Adeguata funzionalità renale: clearance della creatinina ≥ 50 ml/min secondo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
  • Paziente affiliato a un sistema di previdenza sociale Informazioni fornite al paziente e firma del modulo di consenso informato da parte del paziente e dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

  • Infezione attiva che richiede ancora antibiotici per via endovenosa il primo giorno programmato del trattamento del protocollo
  • Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate
  • Anamnesi di altra malattia maligna concomitante o precedente, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del cancro in remissione completa da ≥ 5 anni,
  • Altri tumori maligni nei 5 anni precedenti l'inclusione nello studio, ad eccezione del carcinoma localizzato in situ, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose
  • Carcinosi peritoneale confermata (lesioni rilevabili alla TAC e/o risonanza magnetica)
  • Malattia autoimmune attiva o malattia infiammatoria intestinale
  • Storia di allotrapianto di midollo osseo o trapianto di organi solidi
  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace e qualsiasi insufficienza respiratoria cronica grave che lo sperimentatore ritiene non consentirebbe di ricevere la SIRT in modo sicuro
  • Test positivi per HIV o altre sindromi da immunodeficienza
  • Grave insufficienza epatica cronica, che secondo l'opinione dello sperimentatore non consentirebbe di ricevere SIRT in modo sicuro
  • Epatite attiva B o epatite C.
  • Tubercolosi attiva
  • Paziente con controindicazione all'angiografia e al cateterismo epatico selettivo come diatesi emorragica o coagulopatia con grave rischio di sanguinamento non correggibile con la terapia abituale di agenti emostatici.
  • Non possono essere inclusi i pazienti in terapia anticoagulante diversa da eparina a basso peso molecolare (LMWH) (es. VKA e NOAC). È consentito trasmettere questi anticoagulanti a un LMWH prima dell'inclusione. Inoltre, deve essere possibile interrompere l'EBPM 24 ore prima delle procedure invasive secondo le consuete raccomandazioni (prima del work-up e prima della SIRT).
  • Presenza significativa di ascite, cirrosi, ipertensione portale, interessamento del tumore venoso portale principale o trombosi alla valutazione clinica o radiologica Pregressa radioterapia nella regione addominale superiore (fegato o vasi epatici nel campo di radiazione)
  • Se il tumore primario non è asportato, deve essere asintomatico
  • Terapia immunosoppressiva a lungo termine (i pazienti che richiedono terapia con corticosteroidi sono idonei se ricevono una dose equivalente a non più di 10 mg di dose equivalente di prednisone al giorno e la somministrazione di corticosteroidi è consentita per una via che comporti un'esposizione sistemica minima (cutanea, rettale, articolare , oculare o per inalazione) è autorizzato)
  • Deficit parziale o completo di DPD
  • Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab, prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti e qualsiasi altra controindicazione all'uso di medicinali sperimentali, in particolare pazienti con neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale (vedere RCP di oxaliplatino) o in il caso di trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere RCP di capecitabina)
  • Intervallo QT/QTc > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine all'EKC.
  • K+ < LLN, Mg²+ < LLN, Ca²+ < LLN
  • Allergia ai mezzi di contrasto che non consentono di eseguire la radioembolizzazione
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa > 140 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg)
  • Malattie cardiovascolari clinicamente significative, ad esempio accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA (New York Heart Association Functional Classification) 2 o superiore, o grave aritmia cardiaca non controllata dalla terapia farmacologica o che possa interferire con il trattamento in studio
  • Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede intervento chirurgico o trombosi arteriosa) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Malattia tromboembolica venosa nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Procedura chirurgica (inclusa biopsia chirurgica, qualsiasi resezione chirurgica o altro intervento chirurgico importante) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o pianificazione di un intervento chirurgico importante durante lo studio.
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Ferita in decomposizione che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
  • Proteinuria ≥ 2+ mediante dipstick urinario a meno che non sia dimostrata una proteina urinaria delle 24 ore < 1 g di proteine
  • Mancanza di contraccezione efficace in pazienti (maschi e/o femmine) a rischio di riproduzione, donne in gravidanza o in allattamento e donne a rischio di riproduzione che non hanno effettuato un test di gravidanza.
  • Persone private della libertà o sotto tutela
  • Impossibilità di sottoporsi al follow-up medico dello studio per motivi geografici, sociali o psicologici

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Braccio singolo
XELOX + bevacizumab + atezolizumab + SIRT (Therasphere)
Droga: Atezolizumab
Atezolizumab in combinazione con chemioterapia standard (XELOX + bevacizumab) e terapia mirata in pazienti il ​​cui tumore è stato reso immunogenico mediante radioterapia (Therasphere) e ICI (atezolizumab).
Dispositivo: Therasfera
Therasphere iniettato ai pazienti per promuovere il rilascio di neoantigeni dal loro tumore e convertirlo in un tumore immunogenico.
Droga: XELOX
chemioterapia standard per il trattamento di prima linea del CRC metastatico (nei pazienti pMMR e/o MSS)
Droga: Bevacizumab
terapia mirata standard associata a XELOX per il trattamento di prima linea del CRC metastatico (nei pazienti pMMR e/o MSS)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione a 9 mesi
Lasso di tempo: 9 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente
L'obiettivo principale di questo studio è valutare la sopravvivenza libera da progressione a 9 mesi (secondo RECIST 1.1) secondo lo sperimentatore.
9 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Federation Francophone de Cancerologie Digestive

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 ottobre 2020

Completamento primario (Stimato)

31 ottobre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

31 ottobre 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 novembre 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 dicembre 2020

Primo Inserito (Effettivo)

9 dicembre 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

18 agosto 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 agosto 2023

Ultimo verificato

1 agosto 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • FFCD1709-SIRTCI

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Cancro colorettale metastatico

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