Esperti di malattie infettive come parte del team di gestione degli antibiotici nelle cure primarie (IDASP)

PROGETTAZIONE DI STUDIO. Tra giugno 2021 e giugno 2023 sarà condotto uno studio clinico in cieco multicentrico randomizzato a grappolo in sei centri di assistenza primaria.

Questo studio randomizzato a grappolo utilizza i centri di assistenza primaria come unità di analisi per evitare la contaminazione intracentrica.

AMBITO DI STUDIO. Sei centri di cure primarie nell'area metropolitana meridionale di Barcellona.

MATERIE DI STUDIO. Medici di medicina generale dei centri partecipanti. Sono esclusi i pediatri. I pazienti di età superiore ai 14 anni che hanno una diagnosi di infezioni del tratto respiratorio superiore o del tratto urinario saranno seguiti in modo prospettico per valutare le informazioni relative agli esiti secondari. Ogni paziente può essere incluso più di una volta se la visita del medico di base è distante 30 o più giorni dalla valutazione medica iniziale.

I pazienti idonei saranno identificati seguendo i codici CM della classificazione internazionale delle malattie (ICD-10) come segue:

Infezione delle vie respiratorie superiori: J00, J01, J02, J03, J04, J05, J06, J31, J39, H60, H62, H65, H66, H67, H83 e H92.

Infezione del tratto urinario: N10, N30, N39, N41, R82 e O23.

SEQUENZA TEMPORALE. Da giugno a settembre 2021 sarà promosso l'AMS standard per aumentare la comprensione e l'accettazione dell'AMS da parte dei medici generici. La raccolta dei dati di riferimento inizierà nell'ottobre 2021 e durerà sei mesi. Dopo questi sei mesi, il 1 aprile 2022, i centri saranno assegnati in modo casuale a ricevere un AMS avanzato o a continuare l'AMS standard. L'intervento avrà una durata di 12 mesi, fino al 31 marzo 2023.

RANDOMIZZAZIONE. Un sistema informatico elettronico centralizzato genererà un elenco casuale basato su blocchi permutati. Per garantire caratteristiche simili tra i centri verranno creati dei blocchi permutati con stratificazione sul numero totale della popolazione di riferimento e sul numero della popolazione con più di 65 anni per centro. Gli investigatori non saranno a conoscenza della dimensione del blocco e della procedura di permutazione.

GRUPPI DI STUDIO. I 6 centri saranno assegnati a ricevere un AMS avanzato o un AMS standard, 3 in uno e 3 in un altro. L'AMS standard riceverà un programma standard di ottimizzazione degli antibiotici basato su:

1. Campagna educativa rivolta sia ai pazienti che agli operatori sanitari, per aumentare la consapevolezza sulle indicazioni degli antibiotici e sui potenziali danni del suo uso improprio.
2. Linee guida empiriche locali aggiornate sugli antibiotici per il trattamento delle infezioni comuni in base ai modelli di resistenza locale.
3. Promozione della prescrizione ritardata di antibiotici.
4. Promozione del test dell'antigene Streptococcal pyogenes (Streptotest) se si sospetta tonsillite batterica.
5. Rapporto microbiologico giornaliero degli isolati di batteri resistenti ai medici generici.
6. Rapporti annuali ai medici prescrittori sui principali risultati dell'AMS a livello di centro.

Il gruppo AMS avanzato avrà lo stesso programma AMS standard, migliorato con:

• Accesso telefonico all'esperto di identificazione nei giorni lavorativi (dalle 8:00 alle 20:00).
• Incontri bisettimanali tra MMG ed esperti di malattie infettive per discutere casi clinici.

Dati più dettagliati sono riportati nel documento.

ACCECANTE. Due endpoint secondari (terapia antibiotica non necessaria e adeguatezza della terapia), saranno valutati da due investigatori indipendenti che saranno accecati dall'assegnazione del centro. Le decisioni discrepanti tra loro saranno discusse con un terzo medico in cieco per raggiungere il consenso. Il grado di accordo sarà registrato con l'analisi statistica kappa. L'assegnazione del centro non sarà oscurata per i centri partecipanti e i medici generici.

RISULTATI. I risultati saranno misurati in ogni centro primario con una periodicità mensile durante 12 mesi consecutivi. Queste variabili sono:

• Obiettivo principale. Valutare l'impatto dell'AMS avanzato sul consumo complessivo di antibiotici misurato dalla dose giornaliera definita di antibiotico per 1.000 abitanti al giorno (DHD).

• Obiettivi secondari:

  • Valutare l'impatto dell'AMS avanzato sulle prescrizioni di antibiotici non necessarie nelle infezioni del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori diagnosticate.
  • Valutare l'impatto dell'AMS avanzato sull'adeguatezza delle prescrizioni di antibiotici.
  • Valutare l'impatto dell'AMS avanzato sul numero totale di presenze dal medico di base o dal pronto soccorso per qualsiasi motivo entro 30 giorni dalla valutazione iniziale del medico di famiglia.
  • Valutare l'impatto dell'AMS avanzato sul numero di ricoveri ospedalieri per qualsiasi motivo entro 30 giorni dalla visita iniziale del medico di famiglia.

DEFINIZIONI.

• I DHD sono calcolati secondo i seguenti criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (https://www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/indicators).

• La prescrizione non necessaria sarà considerata come segue:

  • Un antibiotico prescritto nelle infezioni delle vie respiratorie superiori, che è in disaccordo con le linee guida locali sugli antibiotici.
  • Un antibiotico è prescritto in caso di batteriuria asintomatica, definita come urinocoltura positiva con ≥ 10EXP5 CFU/ml di un uropatogeno in pazienti senza segni o sintomi di infezione delle vie urinarie (disuria, frequenza o urgenza urinaria, dolore sovrapubico, febbre o dolore al fianco). Sono escluse da questa definizione le donne in gravidanza e i pazienti sottoposti a interventi urologici.
• L'adeguatezza della terapia antibiotica sarà presa in considerazione quando la prescrizione soddisfa le linee guida locali: tipo di antibiotico + dose e durata della terapia.

RACCOLTA DATI E MONITORAGGIO. Il DHD mensile sarà calcolato in base ai dati di dispensazione del nostro sistema di prescrizione elettronica dell'Istituto Catalano di Salute.

Per ottenere informazioni sugli esiti secondari, i pazienti che soddisfano i codici ICD-10 CM l'ultimo giorno lavorativo di ogni mese saranno selezionati da un'analisi trasversale. Su questi pazienti selezionati verranno ottenute informazioni da cartelle cliniche elettroniche (SAP logon® ed eCAP). Lo sperimentatore otterrà le seguenti variabili: dati demografici, punteggio di Charlson, tipo di infezione, antibiotico prescritto, dosi e durata della terapia antibiotica, ri-frequentazione dal medico di base, frequenza al pronto soccorso e ricovero ospedaliero. Tutti i pazienti inclusi saranno seguiti 30 giorni dopo la visita iniziale del medico di base. Per garantire la completezza dei dati, sarà consentita una telefonata in caso di mancanza di dati cruciali nella cartella clinica elettronica.

Verranno inoltre raccolte informazioni relative all'onere dell'intervento come il numero di telefonate ricevute dall'esperto in ID al mese e il numero di partecipanti agli incontri bisettimanali con l'ID.

Tutti i dati verranno registrati dal monitor dello studio su un modulo di estrazione dei dati standardizzato utilizzando RedCap (Research Electronic Data Capture) ospitato presso IDIBELL, un'applicazione Web sicura per la creazione e la gestione di database online.

MISURA DI PROVA. L'area di intervento conta complessivamente 18 centri di assistenza primaria e una popolazione di riferimento di 402.657 abitanti. Saranno inclusi sei centri, tre per ogni braccio di studio, il che implica una copertura approssimativa del 37% della popolazione di riferimento (147.644 abitanti). Il consumo di antibiotici nel 2017 è stato di 8,94 DHD e si prevede che ridurrà questo consumo del 10% nel gruppo di intervento. Il numero di 3 cluster per braccio consentirà di rifiutare l'ipotesi nulla di consumo uguale con una potenza dell'80%, assumendo una correlazione intra-cluster moderata di 0,2, una varianza intra-cluster di 4 e una differenza media di 1 DHD. L'errore di tipo I è impostato al 5%.

ANALISI STATISTICA. Verrà effettuata un'analisi descrittiva del consumo mensile di antibiotici espresso in DHD per gruppo di studio (controllo e intervento), periodo e cluster. L'evoluzione del consumo mensile di antibiotici sarà rappresentata su un grafico per mesi e una curva smussata sarà stimata utilizzando il livellamento ponderato localmente (LOESS).

I consumi di antibiotici saranno confrontati in base al gruppo di studio utilizzando un modello di serie temporali. Dove la variabile dipendente sarà il consumo mensile di antibiotici espresso in DHD e la variabile indipendente sarà il gruppo di studio. Nella stima del modello verranno analizzati la stagionalità, il trend e gli sfasamenti di primo e secondo ordine della serie. Inoltre, verrà preso in considerazione l'uso di modelli gerarchici dovuti alla progettazione dei cluster.

Verrà effettuata un'analisi descrittiva del profilo demografico e clinico dei pazienti intervistati. Verrà utilizzato un test di McNemar per confrontare, tra i gruppi di studio, la percentuale di pazienti con prescrizione non necessaria per le alte vie respiratorie e urinarie, la percentuale di pazienti con prescrizione adeguata secondo le linee guida, la percentuale di pazienti che tornano alla visita generale medico o pronto soccorso a 30 giorni e la percentuale di pazienti con ricovero ospedaliero a 30 giorni. Inoltre, verranno eseguiti modelli di regressione log-binomiale, per stimare l'effetto dell'intervento in termini di rischio sugli esiti sopra menzionati aggiustando per il profilo clinico dei pazienti. Per stimare i modelli si terrà conto che i pazienti sono annidati in cluster di cure primarie, quindi una correzione degli errori standard viene effettuata attraverso la matrice varianza-covarianza.

La gestione dei dati e l'analisi statistica saranno effettuate con il pacchetto statistico R versione 4.0.1 o superiore.

LIMITAZIONI. Lo studio non prevede la randomizzazione per medico prescrittore, ma per conglomerati per evitare possibili effetti di contaminazione presso medico prescrittore e pazienti nello stesso centro. Trattandosi di un'analisi a grappolo, potrebbero esserci differenze nel grado di prescrizione dei medici all'interno dello stesso centro e tra i diversi centri. Al fine di ridurre tale problematica, è stata calcolata nel periodo 2017 la variabilità prescrittiva intra-cluster e tra cluster in un gruppo di centri di cure primarie dell'area di intervento, differenze che sono state prese in considerazione per il calcolo del campione. Il disegno del presente studio non include un terzo gruppo senza alcun intervento di AMS a causa delle politiche del dipartimento durante il 2019. Tuttavia, per ottenere la migliore interpretazione dei risultati, uno storico del consumo di antibiotici nei centri partecipanti fungerà da gruppo di controllo e verrà eseguito un periodo di riferimento con solo un intervento di AMS standard.

Verranno eseguiti confronti tra tutte le fasi della sperimentazione clinica per ottenere dati più affidabili.

ASPETTI ETICI. Questa ricerca sarà condotta secondo gli standard delle buone pratiche cliniche seguendo i principi della Dichiarazione di Helsinki (Fortaleza, 2013), così come l'attuale legislazione applicabile a questo tipo di studio. Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Hospital Universitari de Bellvitge e dalla Foundation University Institute for Primary Health Care Research Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol) che hanno rinunciato alla necessità di ottenere il consenso informato poiché l'intervento è principalmente rivolto agli operatori sanitari (medici di medicina generale) che saranno preventivamente informati dell'obiettivo e degli altri aspetti rilevanti dello studio (RIF. PR277/19 - RIF. 4R20/26).

Il trattamento dei dati clinici dei pazienti inclusi nel progetto di ricerca così come quello dei professionisti associati (medici di assistenza primaria) sarà effettuato seguendo quanto stabilito dalla Legge Organica 3/2018, del 5 dicembre, e dal Regolamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 27 aprile 2016 sulla protezione dei dati (RGPD). Sulla base di tale regolamento, lo sponsor garantirà la tutela della riservatezza dei partecipanti al programma, sia pazienti che medici.

Le schede di raccolta dati saranno identificate con un codice. Il nome del medico o del paziente non comparirà in alcun documento, né in alcuna pubblicazione o comunicazione dei risultati dello studio.