Experts op het gebied van infectieziekten als onderdeel van het Antibiotic Stewardship Team in de eerstelijnszorg (IDASP)

STUDIE ONTWERP. Tussen juni 2021 en juni 2023 zal een clustergerandomiseerde, multicenter geblindeerde klinische studie worden uitgevoerd in zes eerstelijnszorgcentra.

Deze clustergerandomiseerde studie gebruikt eerstelijnszorgcentra als een analyse-eenheid om besmetting binnen het centrum te voorkomen.

REIKWIJDTE VAN DE STUDIE. Zes eerstelijnszorgcentra in het zuidelijke grootstedelijk gebied van Barcelona.

ONDERWERPEN VAN STUDIE. Huisartsen van de deelnemende centra. Kinderartsen zijn uitgesloten. Patiënten ouder dan 14 jaar met een diagnose van bovenste luchtweg- of urineweginfecties zullen prospectief worden opgevolgd om informatie met betrekking tot secundaire uitkomsten te beoordelen. Elke patiënt kan meer dan eens worden geïncludeerd als het bezoek aan de huisarts 30 dagen of meer na de eerste medische beoordeling plaatsvindt.

In aanmerking komende patiënten worden als volgt geïdentificeerd volgens de CM-codes van de International Classification of Diseases (ICD-10):

Bovenste luchtweginfectie: J00, J01, J02, J03, J04, J05, J06, J31, J39, H60, H62, H65, H66, H67, H83 en H92.

Urineweginfectie: N10, N30, N39, N41, R82 en O23.

TIJDLIJN. Van juni tot en met september 2021 wordt standaard-AMS gepromoot om het begrip en de acceptatie van AMS door huisartsen te vergroten. Het verzamelen van basislijngegevens begint in oktober 2021 en duurt zes maanden. Na deze zes maanden, op 1 april 2022, worden centra willekeurig toegewezen om een ​​geavanceerde AMS te krijgen of om de standaard AMS voort te zetten. De interventie duurt 12 maanden, tot 31 maart 2023.

RANDOMISERING. Een gecentraliseerd elektronisch computersysteem genereert een willekeurige lijst op basis van gepermuteerde blokken. Om ervoor te zorgen dat de centra gelijkaardige kenmerken hebben, zullen gepermuteerde blokken worden gecreëerd met stratificatie op het totale aantal doorverwijzende populaties en het aantal inwoners ouder dan 65 jaar per centrum. Onderzoekers zullen zich niet bewust zijn van de blokgrootte en de permutatieprocedure.

STUDIE GROEPEN. De 6 centra zullen worden toegewezen om een ​​geavanceerde AMS of een standaard AMS te ontvangen, 3 in de ene en 3 in de andere. De standaard AMS krijgt een standaard antibiotica-optimalisatieprogramma op basis van:

1. Educatieve campagne gericht op zowel patiënten als gezondheidswerkers, om het bewustzijn over antibiotica-indicaties en de mogelijke schade van verkeerd gebruik te vergroten.
2. Bijgewerkte lokale empirische richtlijnen voor antibiotica voor de behandeling van veelvoorkomende infecties volgens lokale resistentiepatronen.
3. Promotie van uitgesteld voorschrijven van antibiotica.
4. Promotie van Streptokokken pyogenes antigeentest (Streptotest) als bacteriële tonsillitis wordt vermoed.
5. Dagelijkse microbiologische rapportage van resistente bacterie-isolaten aan huisartsen.
6. Jaarverslagen aan voorschrijvers van de belangrijkste AMS-uitkomsten op centrumniveau.

De geavanceerde AMS-groep krijgt hetzelfde standaard AMS-programma, uitgebreid met:

• Telefonische toegang tot ID-expert op werkdagen (08:00 uur tot 20:00 uur).
• Tweewekelijkse bijeenkomsten van huisartsen en deskundigen op het gebied van infectieziekten om klinische casussen te bespreken.

Meer gedetailleerde gegevens worden naar voren in het document geplaatst.

VERBINDEND. Twee secundaire eindpunten (onnodige antibiotische therapie en adequaatheid van therapie) zullen worden geëvalueerd door twee onafhankelijke onderzoekers die blind zullen zijn voor de toewijzing van een centrum. Discrepante beslissingen tussen hen zullen worden besproken met een derde geblindeerde arts om consensus te bereiken. De mate van overeenstemming wordt vastgelegd met de kappa statistische analyse. De centrumtoewijzing wordt niet geblindeerd voor de deelnemende centra en huisartsen.

UITKOMSTEN. De resultaten zullen worden gemeten in elk primair centrum met een menstruatieperiodiciteit gedurende 12 opeenvolgende maanden. Deze variabelen zijn:

• Hoofddoel. Om de impact van geavanceerde AMS op het totale antibioticagebruik te beoordelen, gemeten aan de hand van een gedefinieerde dagelijkse dosis antibiotica per 1.000 inwoners per dag (DHD).

• Secundaire doelstellingen:

  • Om de impact van de geavanceerde AMS op onnodige antibioticavoorschriften bij gediagnosticeerde bovenste luchtweg- en urineweginfecties te beoordelen.
  • Evalueren van de impact van de geavanceerde AMS op de adequaatheid van antibioticavoorschriften.
  • Om de impact van de geavanceerde AMS op het totale aantal herbezoeken aan huisartsen of spoedeisende hulp om welke reden dan ook te evalueren binnen 30 dagen na de initiële huisartsevaluatie.
  • Om de impact van de geavanceerde AMS op het aantal ziekenhuisopnames om welke reden dan ook te evalueren binnen 30 dagen na het eerste huisartsbezoek.

DEFINITIES.

• DHD wordt berekend aan de hand van de volgende criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (https://www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/indicators).

• Onnodig recept wordt als volgt beschouwd:

  • Een antibioticum dat wordt voorgeschreven bij infecties van de bovenste luchtwegen, wat in strijd is met de lokale antibioticarichtlijnen.
  • Een antibioticum wordt voorgeschreven bij asymptomatische bacteriurie, wat wordt gedefinieerd als het hebben van een positieve urinekweek met ≥ 10EXP5 CFU/ml van een uropathogeen bij patiënten zonder tekenen of symptomen van urineweginfectie (dysurie, urinaire frequentie of aandrang, suprapubische pijn, koorts of pijn in de ribben). Zwangere vrouwen en patiënten die urologische ingrepen ondergaan, vallen niet onder deze definitie.
• Geschiktheid van antibiotische therapie wordt overwogen wanneer het voorschrift voldoet aan de lokale richtlijnen: type antibioticum + dosis en duur van de therapie.

GEGEVENSVERZAMELING EN MONITORING. Maandelijkse DHD wordt berekend op basis van de verstrekkingsgegevens van ons elektronische voorschrijfsysteem van het Catalaans Instituut voor Gezondheid.

Om informatie te krijgen over secundaire uitkomsten, zullen patiënten die voldoen aan de ICD-10 CM-codes op de laatste werkdag van elke maand worden geselecteerd door middel van een transversale analyse. Van deze geselecteerde patiënten zal informatie uit elektronische medische dossiers (SAP logon® en eCAP) worden verkregen. De onderzoeker zal de volgende variabelen verkrijgen: demografie, Charlson-score, type infectie, voorgeschreven antibioticum, doses en duur van antibiotische therapie, opnieuw bezoek aan de huisarts, bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp en ziekenhuisopname. Alle geïncludeerde patiënten zullen 30 dagen na het eerste huisartsbezoek worden opgevolgd. Om de volledigheid van de gegevens te waarborgen, is een telefoontje toegestaan ​​als er cruciale gegevens ontbreken in het elektronisch medisch dossier.

Ook wordt informatie verzameld over de belasting van de interventie, zoals het aantal telefoontjes dat de ID-expert per maand ontvangt en het aantal deelnemers aan tweewekelijkse bijeenkomsten met de ID.

Alle gegevens worden door de studiemonitor vastgelegd op een gestandaardiseerd gegevensabstractieformulier met behulp van RedCap (Research Electronic Data Capture) gehost bij IDIBELL, een beveiligde webtoepassing voor het bouwen en beheren van online databases.

STEEKPROEFGROOTTE. Het interventiegebied telt in totaal 18 eerstelijnszorgcentra en een referentiepopulatie van 402 657 inwoners. Er zullen zes centra worden opgenomen, drie in elke onderzoeksarm, wat een dekking van ongeveer 37% van de doorverwezen populatie (147 644 inwoners) impliceert. Het antibioticagebruik in 2017 was 8,94 DHD en zal dit verbruik naar verwachting met 10% verminderen in de interventiegroep. Het aantal van 3 clusters per arm maakt het mogelijk de nulhypothese van gelijk verbruik met een power van 80% te verwerpen, uitgaande van een matige intraclustercorrelatie van 0,2, een intraclustervariantie van 4 en een gemiddeld verschil van 1 DHD. Type I-fout is vastgesteld op 5%.

STATISTISCHE ANALYSE. Er zal een beschrijvende analyse worden uitgevoerd van de maandelijkse antibioticaconsumptie uitgedrukt in DHD door de onderzoeksgroep (controle en interventie), periode en cluster. De evolutie van het maandelijkse antibioticagebruik zal in maanden in een grafiek worden weergegeven en een afgevlakte curve zal worden geschat met behulp van Local Weighted Smoothing (LOESS).

De antibioticaconsumptie zal volgens de onderzoeksgroep worden vergeleken aan de hand van een tijdreeksmodel. Waarbij de afhankelijke variabele de maandelijkse antibioticaconsumptie is, uitgedrukt in DHD's en de onafhankelijke variabele de studiegroep is. Bij de schatting van het model zullen de seizoensinvloeden, de trend en de eerste en tweede orde vertragingen van de reeks worden geanalyseerd. Ook wordt rekening gehouden met het gebruik van hiërarchische modellen als gevolg van clusterontwerp.

Er zal een beschrijvende analyse van het demografische en klinische profiel van de bevraagde patiënten worden uitgevoerd. Er zal een McNemar-test worden gebruikt om tussen de onderzoeksgroepen het percentage patiënten te vergelijken met een onnodig recept voor de bovenste luchtwegen en urinewegen, het percentage patiënten met een adequaat recept volgens de richtlijnen, het percentage patiënten dat de algemene behandelaar of spoedeisende hulp na 30 dagen, en het percentage patiënten met ziekenhuisopname na 30 dagen. Ook zullen log-binomiale regressiemodellen worden uitgevoerd om het effect van de interventie in termen van risico op de bovengenoemde uitkomsten te schatten, aangepast aan het klinische profiel van de patiënt. Om modellen te schatten wordt er rekening mee gehouden dat patiënten genest zijn in clusters van de eerste lijn, dus een correctie van de standaardfouten wordt uitgevoerd via de variantie-covariantiematrix.

Databeheer en statistische analyse worden uitgevoerd met het statistisch pakket R versie 4.0.1 of hoger.

BEPERKINGEN. De studie overweegt geen randomisatie door voorschrijvende artsen, maar door conglomeraten om mogelijke besmettingseffecten bij de voorschrijvende arts en patiënten in hetzelfde centrum te voorkomen. Omdat het een clusteranalyse betreft, kunnen er verschillen zijn in de mate van voorschrijven van artsen binnen hetzelfde centrum en tussen de verschillende centra. Om dit probleem te verminderen is in de periode 2017 de variabiliteit van het voorschrijven binnen de cluster en tussen clusters berekend in een groep eerstelijnszorgcentra in het interventiegebied, verschillen waarmee rekening is gehouden bij de berekening van de steekproef. Het ontwerp van de huidige studie omvat geen derde groep zonder enige AMS-interventie vanwege afdelingsbeleid in 2019. Voor de beste interpretatie van het resultaat zal echter een historisch overzicht van het antibioticagebruik in de deelnemende centra als controlegroep fungeren en zal een basislijnperiode met alleen een standaard-AMS-interventie worden uitgevoerd.

Er zullen vergelijkingen tussen alle stadia van de klinische proef worden uitgevoerd om meer robuuste gegevens te verkrijgen.

ETHISCHE ASPECTEN. Dit onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de normen van goede klinische praktijken volgens de principes van de Verklaring van Helsinki (Fortaleza, 2013), evenals de huidige wetgeving die van toepassing is op dit type onderzoek. Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van Hospital Universitari de Bellvitge en de Foundation University Institute for Primary Health Care Research Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol), die afzien van de noodzaak om geïnformeerde toestemming te verkrijgen, aangezien de interventie voornamelijk gericht is op beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (huisartsen) die vooraf geïnformeerd worden over het doel en andere relevante aspecten van het onderzoek (REF. PR277/19 - REF. 4R20/26).

Behandeling van klinische gegevens van de patiënten die deelnemen aan het onderzoeksproject, evenals die van geassocieerde professionals (huisartsen) zal worden uitgevoerd volgens de bepalingen die zijn vastgesteld door de organieke wet 3/2018 van 5 december en door Verordening (EU) 2016/ 679 van het Europees Parlement en de Raad van 27 april 2016 over gegevensbescherming (RGPD). Op basis van dit reglement garandeert de sponsor de bescherming van de vertrouwelijkheid van de deelnemers aan het programma, zowel patiënten als artsen.

De gegevensverzamelingsbladen worden geïdentificeerd met een code. De naam van de arts of patiënt zal in geen enkel document, publicatie of mededeling van de onderzoeksresultaten voorkomen.