Experten für Infektionskrankheiten als Teil des Antibiotic-Stewardship-Teams in der Primärversorgung (IDASP)

STUDIENDESIGN. Zwischen Juni 2021 und Juni 2023 wird eine cluster-randomisierte, multizentrische, verblindete klinische Studie in sechs Primärversorgungszentren durchgeführt.

Diese Cluster-randomisierte Studie verwendet Primärversorgungszentren als Analyseeinheit, um eine Kontamination innerhalb des Zentrums zu vermeiden.

UMFANG DER STUDIE. Sechs Grundversorgungszentren im südlichen Großraum Barcelona.

STUDIENFÄCHER. Hausärzte der teilnehmenden Zentren. Ausgenommen sind Kinderärzte. Patienten, die älter als 14 Jahre sind und bei denen Infektionen der oberen Atemwege oder Harnwege diagnostiziert wurden, werden prospektiv nachuntersucht, um Informationen zu sekundären Ergebnissen zu bewerten. Jeder Patient kann mehr als einmal aufgenommen werden, wenn der Hausarztbesuch 30 Tage oder länger von der ersten medizinischen Beurteilung entfernt ist.

Geeignete Patienten werden gemäß den CM-Codes der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD-10) wie folgt identifiziert:

Infektion der oberen Atemwege: J00, J01, J02, J03, J04, J05, J06, J31, J39, H60, H62, H65, H66, H67, H83 und H92.

Harnwegsinfektion: N10, N30, N39, N41, R82 und O23.

ZEITLEISTE. Von Juni bis September 2021 wird Standard-AMS gefördert, um das Verständnis und die Akzeptanz von AMS bei Hausärzten zu erhöhen. Die Erhebung der Basisdaten beginnt im Oktober 2021 und dauert sechs Monate. Nach Ablauf dieser sechs Monate, am 1. April 2022, werden die Zentren nach dem Zufallsprinzip für den Erhalt eines fortgeschrittenen AMS oder für die Fortsetzung des Standard-AMS zugewiesen. Die Intervention erstreckt sich über 12 Monate bis zum 31. März 2023.

RANDOMISIERUNG. Ein zentralisiertes elektronisches Computersystem erzeugt eine zufällige Liste basierend auf permutierten Blöcken. Um ähnliche Merkmale zwischen den Zentren zu gewährleisten, werden permutierte Blöcke mit Schichtung nach der Gesamtzahl der Überweisungspopulation und der Zahl der Bevölkerung über 65 Jahre nach Zentrum erstellt. Die Blockgröße und das Permutationsverfahren sind den Ermittlern nicht bekannt.

STUDIENGRUPPEN. Die 6 Zentren werden zugewiesen, um ein erweitertes AMS oder ein Standard-AMS zu erhalten, 3 in einem und 3 in einem anderen. Das Standard-AMS erhält ein Standard-Antibiotika-Optimierungsprogramm basierend auf:

1. Die Aufklärungskampagne richtete sich sowohl an Patienten als auch an Angehörige der Gesundheitsberufe, um das Bewusstsein für Antibiotika-Indikationen und potenzielle Schäden durch deren Missbrauch zu schärfen.
2. Aktualisierte empirische Richtlinien für lokale Antibiotika zur Behandlung häufiger Infektionen gemäß lokaler Resistenzmuster.
3. Förderung einer verzögerten Antibiotika-Verschreibung.
4. Förderung des Streptokokken-pyogenes-Antigentests (Streptotest) bei Verdacht auf bakterielle Mandelentzündung.
5. Tägliche mikrobiologische Meldung von resistenten Bakterienisolaten an Hausärzte.
6. Jährliche Berichte an die verschreibenden Ärzte über die wichtigsten AMS-Ergebnisse auf Zentrumsebene.

Die fortgeschrittene AMS-Gruppe hat das gleiche Standard-AMS-Programm, erweitert um:

• Telefonischer Zugang zum ID-Experten an Werktagen (8:00 bis 20:00 Uhr).
• Zweiwöchentliche Treffen zwischen Hausärzten und Experten für Infektionskrankheiten zur Erörterung klinischer Fälle.

Genauere Daten werden im Dokument vorangestellt.

BLENDUNG. Zwei sekundäre Endpunkte (unnötige Antibiotikatherapie und Angemessenheit der Therapie) werden von zwei unabhängigen Prüfern bewertet, die gegenüber der Zentrumszuweisung verblindet sind. Abweichende Entscheidungen zwischen ihnen werden mit einem dritten verblindeten Arzt diskutiert, um einen Konsens zu erzielen. Der Grad der Übereinstimmung wird mit der Kappa-Statistikanalyse erfasst. Die Zentrumszuordnung wird für die teilnehmenden Zentren und Hausärzte nicht verblindet.

ERGEBNISSE. Die Ergebnisse werden in jedem primären Zentrum mit einer mensalen Periodizität während 12 aufeinander folgenden Monaten gemessen. Diese Variablen sind:

• Hauptziel. Bewertung der Auswirkungen von fortgeschrittenem AMS auf den gesamten Antibiotikaverbrauch, gemessen anhand einer definierten täglichen Antibiotikadosis pro 1.000 Einwohner pro Tag (DHD).

• Sekundäre Ziele:

  • Bewertung der Auswirkungen des fortgeschrittenen AMS auf unnötige Antibiotika-Verschreibungen bei diagnostizierten Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege.
  • Bewertung der Auswirkungen des fortgeschrittenen AMS auf die Angemessenheit von Antibiotika-Verschreibungen.
  • Bewertung der Auswirkungen des erweiterten AMS auf die Gesamtzahl der erneuten Besuche bei Hausärzten oder Notaufnahmen aus irgendeinem Grund innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Hausarztbewertung.
  • Bewertung der Auswirkung des fortgeschrittenen AMS auf die Anzahl der Krankenhauseinweisungen aus irgendeinem Grund innerhalb von 30 Tagen nach dem ersten Besuch beim Hausarzt.

DEFINITIONEN.

• DHD werden nach den folgenden Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (https://www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/indicators) berechnet.

• Unnötige Verschreibungen werden wie folgt berücksichtigt:

  • Ein Antibiotikum, das bei Infektionen der oberen Atemwege verschrieben wird und im Widerspruch zu den lokalen Antibiotika-Richtlinien steht.
  • Ein Antibiotikum wird bei asymptomatischer Bakteriurie verschrieben, die definiert ist als eine positive Urinkultur mit ≥ 10EXP5 KBE/ml eines Uropathogens bei Patienten ohne Anzeichen oder Symptome einer Harnwegsinfektion (Dysurie, häufiges oder dringendes Wasserlassen, suprapubischer Schmerz, Fieber oder Flankenschmerz). Schwangere Frauen und Patienten, die sich urologischen Eingriffen unterziehen, sind von dieser Definition ausgenommen.
• Die Angemessenheit der Antibiotikatherapie wird berücksichtigt, wenn die Verschreibung die lokalen Richtlinien erfüllt: Art des Antibiotikums + Dosis und Dauer der Therapie.

DATENSAMMLUNG UND ÜBERWACHUNG. Die monatliche DHD wird auf der Grundlage der Abgabedaten unseres elektronischen Verschreibungssystems des Catalan Institute of Health berechnet.

Um Informationen zu sekundären Endpunkten zu erhalten, werden Patienten, die am letzten Arbeitstag eines jeden Monats die ICD-10-CM-Codes erfüllen, durch eine Querschnittsanalyse ausgewählt. Zu diesen ausgewählten Patienten werden Informationen aus elektronischen Patientenakten (SAP Logon® und eCAP) eingeholt. Der Ermittler erhält die folgenden Variablen: Demographie, Charlson-Score, Art der Infektion, verschriebenes Antibiotikum, Dosierung und Dauer der Antibiotikatherapie, erneuter Besuch beim Hausarzt, Besuch der Notaufnahme und Krankenhauseinweisung. Alle eingeschlossenen Patienten werden 30 Tage nach dem ersten Besuch beim Hausarzt nachuntersucht. Um die Vollständigkeit der Daten zu gewährleisten, wird ein Telefonanruf zugelassen, wenn wichtige Daten in der elektronischen Patientenakte fehlen.

Außerdem werden Informationen über die Belastung durch die Intervention erhoben, wie die Anzahl der Anrufe, die der ID-Experte pro Monat erhält, und die Anzahl der Teilnehmer an zweiwöchentlichen Treffen mit dem ID.

Alle Daten werden vom Studienmonitor auf einem standardisierten Datenabstraktionsformular unter Verwendung von RedCap (Research Electronic Data Capture) aufgezeichnet, das bei IDIBELL gehostet wird, einer sicheren Webanwendung zum Erstellen und Verwalten von Online-Datenbanken.

PROBENGRÖSSE. Das Interventionsgebiet hat insgesamt 18 Primärversorgungszentren und eine Referenzbevölkerung von 402.657 Einwohnern. Sechs Zentren werden eingeschlossen, drei in jedem Studienarm, was eine ungefähre Abdeckung von 37 % der überwiesenen Population (147 644 Einwohner) impliziert. Der Verbrauch von Antibiotika im Jahr 2017 betrug 8,94 DHD, und es wird erwartet, dass dieser Verbrauch in der Interventionsgruppe um 10 % reduziert wird. Die Anzahl von 3 Clustern pro Arm ermöglicht es, die Nullhypothese des gleichen Verbrauchs mit einer Power von 80 % abzulehnen, wenn eine moderate Intra-Cluster-Korrelation von 0,2, eine Intra-Cluster-Varianz von 4 und eine mittlere Differenz von 1 DHD angenommen werden. Fehler 1. Art ist auf 5 % festgelegt.

STATISTISCHE ANALYSE. Es wird eine deskriptive Analyse des monatlichen Antibiotikaverbrauchs, ausgedrückt in DHD, durch die Studiengruppe (Kontrolle und Intervention), den Zeitraum und das Cluster durchgeführt. Die Entwicklung des monatlichen Antibiotikaverbrauchs wird in einem Diagramm nach Monaten dargestellt, und eine geglättete Kurve wird unter Verwendung von lokal gewichteter Glättung (LOESS) geschätzt.

Antibiotikaverbräuche werden je nach Studiengruppe anhand eines Zeitreihenmodells verglichen. Wobei die abhängige Variable der monatliche Antibiotikaverbrauch, ausgedrückt in DHDs, und die unabhängige Variable die Studiengruppe ist. Bei der Schätzung des Modells werden die Saisonalität, der Trend und die Verzögerungen erster und zweiter Ordnung der Zeitreihen analysiert. Auch die Verwendung hierarchischer Modelle aufgrund des Clusterdesigns wird berücksichtigt.

Es wird eine deskriptive Analyse des demografischen und klinischen Profils der befragten Patienten durchgeführt. Ein McNemar-Test wird verwendet, um zwischen den Studiengruppen den Prozentsatz der Patienten mit einer unnötigen Verschreibung für die oberen Atemwege und Harnwege, den Prozentsatz der Patienten mit einer angemessenen Verschreibung gemäß den Richtlinien und den Prozentsatz der Patienten, die die allgemeine Behandlung wiederholen, zu vergleichen Arzt oder Notaufnahme nach 30 Tagen und der Prozentsatz der Patienten mit Krankenhauseinweisung nach 30 Tagen. Außerdem werden log-binomiale Regressionsmodelle durchgeführt, um die Wirkung der Intervention in Bezug auf das Risiko auf die oben genannten Ergebnisse abzuschätzen, angepasst an das klinische Profil der Patienten. Zur Schätzung von Modellen wird berücksichtigt, dass Patienten in Primärversorgungsclustern verschachtelt sind, sodass eine Korrektur der Standardfehler durch die Varianz-Kovarianz-Matrix durchgeführt wird.

Die Datenverwaltung und statistische Auswertung erfolgt mit dem Statistikpaket R Version 4.0.1 oder höher.

EINSCHRÄNKUNGEN. Die Studie sieht keine Randomisierung durch den verschreibenden Arzt vor, sondern durch Konglomerate, um mögliche Kontaminationseffekte beim verschreibenden Arzt und Patienten im selben Zentrum zu vermeiden. Da es sich um eine Clusteranalyse handelt, kann es zu Unterschieden im Verschreibungsgrad von Ärzten innerhalb eines Zentrums und zwischen den verschiedenen Zentren kommen. Um dieses Problem zu reduzieren, wurde die Variabilität der Verschreibung innerhalb des Clusters und zwischen den Clustern im Zeitraum 2017 in einer Gruppe von Primärversorgungszentren im Interventionsgebiet berechnet, Unterschiede, die bei der Berechnung der Stichprobe berücksichtigt wurden. Das Design der vorliegenden Studie umfasst keine dritte Gruppe ohne AMS-Intervention aufgrund von Abteilungsrichtlinien im Jahr 2019. Um jedoch die beste Ergebnisinterpretation zu erzielen, wird eine Historie des Antibiotikaverbrauchs in den teilnehmenden Zentren als Kontrollgruppe dienen, und es wird eine Baseline-Periode mit nur einer Standard-AMS-Intervention durchgeführt.

Es werden Vergleiche zwischen allen Stadien der klinischen Studie durchgeführt, um belastbarere Daten zu erhalten.

ETHISCHE ASPEKTE. Diese Forschung wird unter den Standards guter klinischer Praxis gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Fortaleza, 2013) sowie der für diese Art von Studie geltenden geltenden Gesetzgebung durchgeführt. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Hospital Universitari de Bellvitge und der Foundation University Institute for Primary Health Care Research Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol) genehmigt, die auf die Einholung einer Einverständniserklärung verzichteten, da die Intervention hauptsächlich auf medizinisches Fachpersonal ausgerichtet ist (Allgemeinmediziner), die zuvor über das Ziel und andere relevante Aspekte der Studie informiert werden (REF. PR277/19 - REF. 4R20/26).

Die Behandlung klinischer Daten der in das Forschungsprojekt eingeschlossenen Patienten sowie der assoziierten Fachkräfte (Hausärzte) erfolgt gemäß den Bestimmungen des Organgesetzes 3/2018 vom 5. Dezember und der Verordnung (EU) 2016/ 679 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. April 2016 zum Datenschutz (RGPD). Auf der Grundlage dieser Bestimmungen garantiert der Sponsor den Schutz der Vertraulichkeit der Teilnehmer des Programms, sowohl der Patienten als auch der Ärzte.

Die Datenerfassungsblätter werden mit einem Code gekennzeichnet. Der Name des Arztes oder Patienten wird in keinem Dokument, keiner Veröffentlichung oder Mitteilung der Studienergebnisse erscheinen.