Studio clinico sull'efficacia delle cellule CD19-CAR-DNT nel trattamento del NHL a cellule B recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente un ICF e aspettarsi di completare le procedure dello studio per gli esami di follow-up e il trattamento.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi i cut-off), indipendentemente dal sesso
3. Una diagnosi di linfoma non-Hodgkin a cellule B confermata da citologia o istologia patologica secondo i criteri dell'OMS 2016, tra cui linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) patologicamente confermato, linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino (PMBCL), linfoma follicolare trasformato ( TFL) e linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL).

4. Linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato/refrattario, a condizione che sia soddisfatta una delle seguenti condizioni:

   • Soggetti con linfoma non Hodgkin a cellule B che hanno fallito almeno i regimi di seconda linea (inclusi recidiva, non remissione, progressione) e hanno ricevuto un regime standardizzato di anticorpi monoclonali anti-CD20 (eccetto CD20-negativo) e antracicline;
   • Recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche;
   • Resistenza primaria: induzione con 2 cicli di immunochemioterapia a base di anticorpi monoclonali anti-CD20 al momento del primo trattamento, il miglior effetto curativo valutato come malattia stabile o progressione della malattia.
5. Punteggio ECOG da 0 a 1.

6. La presenza di una lesione misurabile che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • L'asse lungo della lesione linfonodale supera i 15 mm di lunghezza (l'asse corto è misurabile);
   • Gli assi lungo e corto della lesione extralinfatica superano i 10 mm di lunghezza.

7. - Funzione d'organo appropriata, con risultati di laboratorio entro 7 giorni prima della chemioterapia per la clearance linfatica che soddisfano i seguenti criteri.

   • Glutatione aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Aminotransferasi glutammica (ALT) ≤ 3 volte ULN.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN, a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert. Possono essere inclusi soggetti con sindrome di Gilbert-Meulengracht con bilirubina totale ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.
   • Emoglobina ≥ 60 g/L o emoglobina mantenuta a quel livello dopo la trasfusione.
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L.
   • Una conta piastrinica ≥ 30 x 10^9/L o una conta piastrinica mantenuta a quel livello dopo una trasfusione piastrinica
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%.

8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening. Tutti i soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno sei mesi dal momento in cui firmano il modulo di consenso informato fino al termine dell'infusione cellulare. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (che soddisfano almeno 1 dei seguenti criteri) sono descritti di seguito.

   • Hanno subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
   • Insufficienza ovarica clinicamente riconosciuta.
   • Riconosciuta dal punto di vista medico come post-menopausa (almeno 12 mesi consecutivi di menopausa senza causa patologica o fisiologica).

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, eccetto carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule epiteliali squamose, carcinoma prostatico localizzato post-radicale, carcinoma duttale post-radicale in situ e carcinoma tiroideo post-radicale
2. Qualsiasi malattia sistemica instabile: inclusa ma non limitata a infezione attiva (diversa dall'infezione locale), angina instabile, accidente cerebrovascolare o ischemia transitoria (entro 6 mesi prima dello screening), infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), infarto miocardico ( entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association, ipertensione refrattaria (l'ipertensione refrattaria è definita come pressione arteriosa che non ha raggiunto lo standard dopo >1 mese di trattamento ragionevolmente tollerabile con ≥3 farmaci antipertensivi (compresi i diuretici ) a dosi adeguate in base al miglioramento dello stile di vita o alla pressione arteriosa non controllata efficacemente con ≥4 farmaci antiipertensivi), gravi aritmie cardiache che richiedono trattamento farmacologico, aritmie epatiche, malattie del fegato, malattie renali o disturbi metabolici.
3. Pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B con invasione attiva del sistema nervoso centrale.
4. Pazienti con positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e titoli del DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico non all'interno del normale intervallo di riferimento, positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e all'RNA dell'HCV nel sangue periferico, positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o positivo al DNA del citomegalovirus (CMV), o positivo al test della sifilide.
5. Infezioni attive o non controllate che richiedono un trattamento sistemico (eccetto semplici infezioni del tratto urinario o infezioni del tratto respiratorio superiore).
6. - Soggetti che stanno ricevendo steroidi sistemici prima dello screening e che sono giudicati dallo sperimentatore per richiedere un trattamento a lungo termine con steroidi sistemici durante il periodo di trattamento (ad eccezione dell'uso inalato o topico).
7. Pregresso trapianto di organi o preparazione al trapianto di organi (eccetto per trapianto di cellule staminali emopoietiche)
8. Persone con malattia del trapianto contro l'ospite acuta/cronica (GvHD)
9. I pazienti hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 2 mesi prima dello screening
10. I pazienti hanno ricevuto la terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata prima dell'arruolamento
11. Malattie neurologiche autoimmuni o infiammatorie attive (ad es. sindrome di Guillain-Barre (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (SLA)) e malattia cerebrovascolare attiva clinicamente significativa (ad es. edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)). Sindrome da encefalopatia (PRES)).
12. Pazienti con un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
13. I pazienti sono stati coinvolti in altri studi clinici nei 3 mesi precedenti lo screening.
14. I pazienti, a giudizio dello sperimentatore e/o secondo i criteri clinici, sono controindicati a qualsiasi procedura dello studio o presentano altre condizioni mediche che potrebbero esporli a un rischio inaccettabile.