Klinische studie van de werkzaamheid van CD19-CAR-DNT-cellen bij de behandeling van recidiverende/refractaire B-cel-NHL

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig een ICF en verwacht de studieprocedures voor vervolgonderzoeken en behandeling te voltooien.
2. Van 18 tot 75 jaar (inclusief cut-offs), ongeacht geslacht
3. Een diagnose van B-cel non-Hodgkin-lymfoom bevestigd door cytologie of pathologische histologie volgens criteria van de WHO 2016, waaronder pathologisch bevestigd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL), getransformeerd folliculair lymfoom ( TFL) en hooggradig B-cellymfoom (HGBCL).

4. Recidiverend/refractair B-cel non-Hodgkin-lymfoom, mits aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Proefpersonen met B-cel non-Hodgkin-lymfoom bij wie ten minste tweedelijnsregimes (waaronder recidief, non-remissie, progressie) hebben gefaald en die een gestandaardiseerd regime van monoklonale anti-CD20-antilichamen (behalve CD20-negatief) en anthracyclines hebben gekregen;
   • Terugval na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie;
   • Primaire resistentie: inductie met 2 kuren anti-CD20 monoklonale antilichaam-gebaseerde immunochemotherapie op het moment van de eerste behandeling, het beste genezende effect beoordeeld als stabiele ziekte of ziekteprogressie.
5. ECOG-score 0 tot 1.

6. De aanwezigheid van een meetbare laesie die voldoet aan een van de volgende criteria:

   • De lengteas van de lymfeklierlaesie is langer dan 15 mm (de korte as is meetbaar);
   • De lange en korte as van de extralymfeklierlaesie zijn langer dan 10 mm.

7. Passende orgaanfunctie, met laboratoriumresultaten binnen 7 dagen voorafgaand aan chemotherapie voor lymfatische klaring die aan de volgende criteria voldoen.

   • Glutathionaminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   • Glutamineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 keer ULN.
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN, tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd. Proefpersonen met het syndroom van Gilbert-Meulengracht met totaal bilirubine ≤ 3,0 keer ULN en direct bilirubine ≤ 1,5 keer ULN kunnen worden opgenomen.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN of een creatinineklaring ≥ 60 ml/min.
   • Hemoglobine ≥ 60 g/l of hemoglobine gehandhaafd op dat niveau na transfusie.
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L.
   • Een aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 10^9/L of een aantal bloedplaatjes dat op dat niveau wordt gehouden na een bloedplaatjestransfusie
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%.

8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screeningperiode een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Alle mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende ten minste zes maanden vanaf het moment dat ze het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen tot het einde van de celinfusie. Vrouwelijke proefpersonen zonder vruchtbare leeftijd (voldoen aan ten minste 1 van de volgende criteria) worden hieronder beschreven.

   • Een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan
   • Medisch erkend ovarieel falen.
   • Medisch erkend als postmenopauzaal (minstens 12 opeenvolgende maanden menopauze zonder pathologische of fysiologische oorzaak).

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaalcel- of plaveiselepitheelcel huidkanker, postradicale gelokaliseerde prostaatkanker, postradicale ductaal carcinoom in situ en postradicale schildklierkanker
2. Elke onstabiele systemische ziekte: inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie (anders dan lokale infectie), onstabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemie (binnen 6 maanden voorafgaand aan screening), myocardinfarct (binnen 6 maanden voorafgaand aan screening), myocardinfarct ( binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening), New York Heart Association klasse III of IV hartinsufficiëntie, refractaire hypertensie (refractaire hypertensie wordt gedefinieerd als een bloeddruk die de norm niet heeft bereikt na >1 maand redelijk verdraagbare behandeling met ≥3 antihypertensiva (waaronder diuretica ) bij adequate doses op basis van verbetering van levensstijl of bloeddruk die niet effectief onder controle kan worden gehouden met ≥ 4 antihypertensiva), ernstige hartritmestoornissen die farmacologische behandeling vereisen, leveraritmieën, leveraandoeningen, nieraandoeningen of stofwisselingsstoornissen.
3. Patiënten met B-cel non-Hodgkin-lymfoom met actieve invasie van het centrale zenuwstelsel.
4. Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en DNA-titers van het hepatitis B-virus (HBV) in perifeer bloed die niet binnen het normale referentiebereik vallen, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam en HCV-RNA in perifeer bloed, positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of positief voor cytomegalovirus (CMV) DNA, of positieve syfilistest.
5. Actieve of ongecontroleerde infecties die systemische behandeling vereisen (behalve eenvoudige urineweginfecties of infecties van de bovenste luchtwegen).
6. Proefpersonen die voorafgaand aan de screening systemische steroïden krijgen en van wie de onderzoeker oordeelt dat ze tijdens de behandelingsperiode een langdurige behandeling met systemische steroïden nodig hebben (behalve voor inhalatie of topisch gebruik).
7. Eerdere orgaantransplantatie of voorbereiding op orgaantransplantatie (behalve hematopoëtische stamceltransplantatie)
8. Personen met acute/chronische graft-vs-hostziekte (GvHD)
9. Patiënten hebben binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan
10. Patiënten hebben voorafgaand aan inschrijving CAR-T-therapie of andere gen-gemodificeerde celtherapie gekregen
11. Actieve neurologische auto-immuun- of ontstekingsziekten (bijv. syndroom van Guillain-Barre (GBS), amyotrofische laterale sclerose (ALS)) en klinisch significante actieve cerebrovasculaire aandoeningen (bijv. hersenoedeem, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)). Encefalopathiesyndroom (PRES)).
12. Patiënten met een levensverwachting van minder dan 3 maanden
13. Patiënten zijn binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening betrokken geweest bij andere klinische onderzoeken.
14. Patiënten zijn, naar het oordeel van de onderzoeker en/of klinische criteria, gecontra-indiceerd voor enige studieprocedure of hebben andere medische aandoeningen waardoor ze een onaanvaardbaar risico lopen.