Uno studio su INI-822 in volontari sani e partecipanti con steatoepatite non alcolica (NASH) o presunta NASH

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 55 anni (compreso al momento del consenso informato).
2. Valori clinici di laboratorio entro l'intervallo normale allo screening e al giorno -1, come specificato dal laboratorio di analisi, a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore o dal designato.
3. Le femmine non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono utilizzare una contraccezione doppia accettabile e altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo. Le femmine non devono donare ovuli dalla prima dose di IP fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IP o 5 emivite, qualunque sia la più lunga.
4. I maschi devono essere chirurgicamente sterili (> 30 giorni dalla vasectomia [prove documentate] senza sperma vitale), o, se impegnati in rapporti sessuali con un WOCBP, devono usare un preservativo e il suo partner deve essere chirurgicamente sterile (p. es., occlusione tubarica , isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace deve essere utilizzato dal giorno -1 fino al completamento dello studio. I maschi non devono donare lo sperma dalla prima dose di IP fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IP o 5 emivite, qualunque sia il più lungo.
5. In grado e disponibile a partecipare alle visite necessarie al sito di studio.
6. - In grado e disposto ad astenersi dall'uso di tabacco e altri prodotti contenenti nicotina mentre si trova nel sito dello studio.
7. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio.

8. Funzionalità renale normale (velocità di filtrazione glomerulare stimata > 60 mL/min utilizzando Cockcroft-Gault).

   Solo per le parti A e B:

9. In buona salute generale, senza storia medica significativa e senza anomalie clinicamente significative all'esame fisico allo screening e/o prima della prima somministrazione di IP, a discrezione dello sperimentatore o del designato.

10. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 con un peso corporeo massimo di 120 kg.

    Solo per la parte C:

11. Una diagnosi di NASH confermata da 1 o più dei seguenti:

    1. Biopsia epatica storica coerente con NASH (presenza di steatosi di grado 1, mongolfiera epatocellulare e infiammazione lobulare) secondo il punteggio di attività NAFLD.
    2. Fibrosi F0-3 secondo la classificazione NASH Clinical Research Network entro 1 anno dallo Screening.
    3. Una diagnosi clinica di NASH.
    4. Punteggio FibroScan-aspartato aminotransferasi (FAST) > 0,35.
12. ALT > 1,5 × ULN in 2 punti temporali separati negli ultimi 6 mesi. Almeno 1 punto temporale deve essere allo Screening e i valori devono essere distanti almeno 2 settimane.
13. Punteggio Fibrosis-4 (FIB-4) ≤ 2,67, punteggio del parametro di attenuazione controllata (CAP) mediante FibroScan® ≥ 280 dB/m e misurazione della rigidità epatica (LSM) mediante FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Nessuna perdita di peso documentata > 5% nei 6 mesi precedenti lo screening.
15. Se in trattamento con agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP1), inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) o vitamina E (dose > 400 UI/die), allora dovrebbe essere stato assunto una dose stabile per almeno 3 mesi.
16. Conta piastrinica > 150.000 e albumina > 3,5 mg/dL.
17. BMI ≥ 18,0 e ≤ 40,0 kg/m2.

Criteri di esclusione:

1. Condizione medica fisica o psicologica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe improbabile per il partecipante rispettare il protocollo o completare lo studio secondo il protocollo.
2. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (> 500 ml) entro 60 giorni prima della prima somministrazione di IP.
3. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima somministrazione di IP.
4. Febbre (temperatura corporea > 37,7°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1.
5. Disfagia che limiterebbe la capacità di deglutire IP.
6. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o sensibilità all'IP o ai suoi componenti.
7. Anomalie nell'esame fisico allo screening e al giorno -1 che sono ritenute clinicamente significative dallo sperimentatore o dal designato.
8. Misurazioni anormali dell'elettrocardiogramma (ECG) (una media di 3 letture) allo screening e al giorno -1 che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore o designato, compreso l'intervallo QT corretto con la correzione di Fridericia (QTcF) > 450 msec (maschi) o > 470 msec (femmine).

9. Segni vitali instabili o i seguenti valori osservati allo screening o prima della somministrazione dopo 5 minuti di riposo in posizione semi-supina (un valore anormale può essere ripetuto una volta, a distanza di almeno 5 minuti, con entrambi i valori documentati):

   1. Pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg o > 160 mmHg OPPURE
   2. Pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg o > 95 mmHg OPPURE
   3. Frequenza del polso < 45 battiti al minuto (bpm) o > 100 bpm.
10. Anamnesi o presenza di altre cause di malattia epatica tra cui malattie epatiche genetiche, autoimmuni, virali e alcoliche.

11. Cirrosi epatica come definita da:

    1. Una precedente storia di malattia epatica scompensata, inclusa ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici OPPURE
    2. F4 su precedente biopsia epatica OPPURE
    3. Prove storiche di cirrosi sull'imaging epatico.
12. Storia di ricovero o intervento chirurgico maggiore nei 6 mesi precedenti lo screening.
13. Infezioni che richiedono antibiotici parenterali entro 6 mesi prima dello screening.
14. Vaccinazione con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IP.
15. Esposizione a qualsiasi farmaco significativamente immunosoppressore (comprese le terapie sperimentali come parte di uno studio clinico) entro 4 mesi prima dello screening o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
16. Screening del sangue positivo per infezioni attive tra cui il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) allo screening.
17. Pannello di screening tossicologico positivo (test delle urine che include metanfetamine, oppiacei, cocaina, tetraidrocannabinolo, fenciclidina, benzodiazepine, barbiturici, metadone, antidepressivi triciclici e anfetamine) o test dell'alcool allo screening o al giorno -1.
18. Storia di abuso o dipendenza da sostanze o storia di uso ricreativo di droghe per via endovenosa negli ultimi 12 mesi (mediante autodichiarazione).
19. Storia di disturbo da uso di alcol (nei 9 mesi precedenti lo Screening mediante autodichiarazione) o consumo di quantità significative di alcol (mediante autodichiarazione), definito come > 10 drink standard a settimana o > 4 drink standard in un singolo giorno (dove 1 bevanda standard = 360 ml di birra, 45 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 150 ml). I partecipanti che non sono in grado di astenersi dall'alcol 72 ore prima dello screening e delle visite del giorno 1 e fino al completamento dello studio devono essere esclusi.
20. Uso di qualsiasi IP o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni per le piccole molecole (o 5 emivite dell'IP se superiore a 30 giorni) o 90 giorni per i prodotti biologici prima della prima somministrazione dell'IP.
21. Tutto ciò che lo sperimentatore considera metterebbe a repentaglio la sicurezza del partecipante, impedirebbe la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio.
22. Chirurgia bariatrica.

23. Malattie cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta, fibrillazione atriale che richiede anticoagulanti o qualsiasi altra malattia cardiovascolare che, a parere dello sperimentatore, giustifichi l'esclusione dallo studio.

    Solo per le parti A e B:

24. Uso di (o uso anticipato di) qualsiasi farmaco prescritto (diverso dalla contraccezione ormonale; pillola contraccettiva orale [OCP], ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili o dispositivo intrauterino [IUD]), qualsiasi farmaco noto o integratore che sia moderato o forti inibitori/induttori degli enzimi del citocromo P450 (CYP), farmaci da banco (OTC), rimedi erboristici, integratori o vitamine entro 48 ore dalla somministrazione dell'IP e durante il corso dello studio senza previa approvazione dello Sperimentatore e indipendente MM. L'analgesia semplice (paracetamolo <2 g/die) può essere consentita a discrezione dello sperimentatore.
25. Storia clinicamente significativa di disturbi gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletrici, endocrini, ematologici, psichiatrici, renali, epatici, broncopolmonari, neurologici, immunologici, del metabolismo lipidico o ipersensibilità al farmaco, come determinato dallo sperimentatore.

26. Storia di o sospetto tumore maligno. I partecipanti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ trattato con successo potrebbero essere inclusi a discrezione dello sperimentatore o del designato.

    Solo per la parte C:

27. ALT ≥ 5 × ULN.
28. Uso di (o uso previsto di) farmaci o integratori noti che sono inibitori/induttori moderati o forti degli enzimi CYP o farmaci che sono substrati del CYP2C9 con indice terapeutico ristretto o farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4 durante il corso dello studio . La prescrizione di farmaci per condizioni mediche stabili può essere consentita se lo sperimentatore ritiene che non interferiranno con lo studio; il MM indipendente può essere contattato per discutere eventuali farmaci particolari.
29. Partecipanti con condizioni mediche non controllate. I partecipanti possono essere inclusi se hanno una condizione medica stabile (stabile per almeno 3 mesi senza alcun cambiamento nel farmaco) che non è ritenuto dallo Sperimentatore interferire con lo studio; il MM indipendente può essere contattato per una discussione.
30. Storia di malattie cardiovascolari significative, inclusi insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose di IP.
31. Diabete mellito non controllato (emoglobina A1c [HbA1c] > 8,5% allo screening).
32. Neoplasie negli ultimi 5 anni; carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ che è stato trattato con successo potrebbe essere incluso a discrezione dello sperimentatore o del designato.
33. Storia o presenza di una condizione associata a significativa immunosoppressione.