Badanie INI-822 u zdrowych ochotników i uczestników z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) lub przypuszczalnym NASH

Kryteria przyjęcia:

1. od 18 do 55 lat (włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody).
2. Kliniczne wartości laboratoryjne w normalnym zakresie podczas badania przesiewowego i dnia -1, zgodnie z zaleceniami laboratorium badawczego, chyba że badacz lub osoba wyznaczona uznają je za nieistotne klinicznie.
3. Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią i muszą stosować akceptowalną, wysoce skuteczną podwójną antykoncepcję od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki IP lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Samice nie mogą być dawczyniami komórek jajowych od pierwszej dawki IP do co najmniej 90 dni po ostatniej dawce IP lub do 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
4. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni (> 30 dni od wazektomii [udokumentowane dowody] bez żywotnych plemników) lub, jeśli są zaangażowani w stosunki seksualne z WOCBP, muszą używać prezerwatywy i albo jego partner musi być chirurgicznie sterylny (np. niedrożność jajowodów histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników) lub akceptowalna, wysoce skuteczna metoda antykoncepcji musi być stosowana od dnia -1 do zakończenia badania. Mężczyźni nie mogą oddawać nasienia od pierwszej dawki IP do co najmniej 90 dni po ostatniej dawce IP lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
5. Zdolność i chęć uczestniczenia w niezbędnych wizytach w ośrodku badawczym.
6. Zdolny i chętny do powstrzymania się od używania tytoniu i innych produktów zawierających nikotynę w miejscu badania.
7. Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody po wyjaśnieniu charakteru badania i przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.

8. Prawidłowa czynność nerek (szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego > 60 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta).

   Tylko dla części A i B:

9. W dobrym ogólnym stanie zdrowia, bez znaczącej historii medycznej i bez istotnych klinicznie nieprawidłowości w badaniu fizykalnym podczas badania przesiewowego i/lub przed pierwszym podaniem IP, według uznania Badacza lub wyznaczonej osoby.

10. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,0 i ≤ 30,0 kg/m2 przy maksymalnej masie ciała 120 kg.

    Tylko dla części C:

11. Rozpoznanie NASH potwierdzone przez 1 lub więcej z poniższych:

    1. Historyczna biopsja wątroby zgodna z NASH (obecność stłuszczenia stopnia 1, balonowatości komórek wątrobowych i zapalenia zrazikowego) zgodnie z oceną aktywności NAFLD.
    2. Zwłóknienie F0-3 według klasyfikacji NASH Clinical Research Network w ciągu 1 roku od badania przesiewowego.
    3. Rozpoznanie kliniczne NASH.
    4. Wynik FibroScan-aminotransferaza asparaginianowa (FAST) > 0,35.
12. AlAT > 1,5 × GGN w 2 różnych punktach czasowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Co najmniej 1 punkt czasowy musi przypadać na badanie przesiewowe, a wartości muszą być oddalone od siebie o co najmniej 2 tygodnie.
13. Wynik zwłóknienia-4 (FIB-4) ≤ 2,67, wynik parametru kontrolowanego tłumienia (CAP) za pomocą FibroScan® ≥ 280 dB/m i pomiar sztywności wątroby (LSM) za pomocą FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Brak udokumentowanej utraty wagi > 5% w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.
15. W przypadku przyjmowania agonistów peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP1), inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) lub witaminy E (dawka > 400 j.m./dobę), należy stosować stabilną dawkę przez co najmniej 3 miesiące.
16. Liczba płytek krwi > 150 000 i albuminy > 3,5 mg/dl.
17. BMI ≥ 18,0 i ≤ 40,0 kg/m2.

Kryteria wyłączenia:

1. Podstawowy fizyczny lub psychiczny stan zdrowia, który w opinii badacza sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał protokołu lub ukończył badanie zgodnie z protokołem.
2. Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi (> 500 ml) w ciągu 60 dni przed pierwszym podaniem IP.
3. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem IP.
4. Gorączka (temperatura ciała > 37,7°C) lub objawowa infekcja wirusowa lub bakteryjna w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem.
5. Dysfagia, która ograniczałaby zdolność połykania IP.
6. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nadwrażliwość na IP lub jego składniki.
7. Nieprawidłowości w badaniu fizykalnym podczas badania przesiewowego i dnia -1, które badacz lub osoba wyznaczona uznają za istotne klinicznie.
8. Nieprawidłowe pomiary elektrokardiogramu (EKG) (średnio z 3 odczytów) podczas badania przesiewowego i dnia -1, które badacz lub osoba wyznaczona uznają za istotne klinicznie, w tym skorygowany odstęp QT z poprawką Fridericia (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety).

9. Niestabilne parametry życiowe lub następujące wartości obserwowane podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki po 5 minutach odpoczynku w pozycji półleżącej (nieprawidłowa wartość może zostać powtórzona raz, w odstępie co najmniej 5 minut, z dokumentacją obu wartości):

   1. Skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg lub > 160 mmHg LUB
   2. Rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg lub > 95 mmHg LUB
   3. Tętno < 45 uderzeń na minutę (bpm) lub > 100 bpm.
10. Historia lub obecność innych przyczyn chorób wątroby, w tym genetycznych, autoimmunologicznych, wirusowych i alkoholowych chorób wątroby.

11. Marskość wątroby zdefiniowana przez:

    1. Wcześniejsza historia niewyrównanej choroby wątroby, w tym wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub krwawienia z żylaków LUB
    2. F4 na poprzedniej biopsji wątroby LUB
    3. Historyczne dowody marskości na obrazowaniu wątroby.
12. Historia hospitalizacji lub poważnej operacji w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
13. Zakażenia wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
14. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
15. Ekspozycja na jakikolwiek lek znacząco osłabiający odporność (w tym terapie eksperymentalne w ramach badania klinicznego) w ciągu 4 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
16. Pozytywny wynik badania krwi pod kątem aktywnych infekcji, w tym ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badań przesiewowych.
17. Pozytywny panel badań toksykologicznych (badanie moczu obejmujące metamfetaminę, opiaty, kokainę, tetrahydrokannabinol, fencyklidynę, benzodiazepiny, barbiturany, metadon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i amfetaminę) lub badanie alkomatem w wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego lub dnia -1.
18. Historia nadużywania lub uzależnienia od substancji lub historia rekreacyjnego dożylnego zażywania narkotyków w ciągu ostatnich 12 miesięcy (według własnego oświadczenia).
19. Historia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (w ciągu 9 miesięcy przed badaniem przesiewowym na podstawie oświadczenia własnego) lub spożywanie znacznych ilości alkoholu (na podstawie oświadczenia własnego), zdefiniowane jako > 10 standardowych drinków tygodniowo lub > 4 standardowe drinki w dowolnym dniu (jeśli 1 standardowy napój = 360 ml piwa, 45 ml 40% spirytusu lub 150 ml wina). Uczestnicy, którzy nie są w stanie powstrzymać się od alkoholu na 72 godziny przed wizytą przesiewową i dnia -1 oraz do czasu zakończenia badania, zostaną wykluczeni.
20. Użycie dowolnego IP lub eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni w przypadku małych cząsteczek (lub 5 okresów półtrwania IP, jeśli jest dłuższy niż 30 dni) lub 90 dni w przypadku leków biologicznych przed pierwszym podaniem IP.
21. Wszystko, co zdaniem badacza mogłoby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, uniemożliwić pełne uczestnictwo w badaniu lub zagrozić interpretacji danych z badania.
22. Chirurgiczne leczenie otyłości.

23. Choroby sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory, migotanie przedsionków wymagające leczenia przeciwzakrzepowego lub inne choroby sercowo-naczyniowe, które w opinii badacza uzasadniają wyłączenie z badania.

    Tylko dla części A i B:

24. Używanie (lub przewidywane użycie) jakichkolwiek leków na receptę (innych niż antykoncepcja hormonalna, doustne pigułki antykoncepcyjne [OCP], długo działające hormony do implantacji, hormony do wstrzykiwań lub wkładka wewnątrzmaciczna [IUD]), wszelkie znane leki lub suplementy o umiarkowanym działaniu lub silnych inhibitorów/induktorów enzymów cytochromu P450 (CYP), leków dostępnych bez recepty (OTC), preparatów ziołowych, suplementów lub witamin w ciągu 48 godzin od podania IP oraz w trakcie badania bez uprzedniej zgody Badacza i niezależnych mm. Prosta analgezja (paracetamol < 2 g/dzień) może być dozwolona według uznania badacza.
25. Klinicznie istotne w wywiadzie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, mięśniowo-szkieletowe, endokrynologiczne, hematologiczne, psychiatryczne, nerkowe, wątrobowe, oskrzelowo-płucne, neurologiczne, immunologiczne, zaburzenia metabolizmu lipidów lub nadwrażliwość na lek, określone przez Badacza.

26. Historia lub podejrzenie nowotworu złośliwego. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, który został pomyślnie wyleczony, mogą zostać włączeni według uznania Badacza lub osoby wyznaczonej.

    Tylko dla części C:

27. AlAT ≥ 5 × GGN.
28. Stosowanie (lub przewidywane stosowanie) jakichkolwiek znanych leków lub suplementów, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami/induktorami enzymów CYP lub jakichkolwiek leków będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym lub jakichkolwiek leków metabolizowanych przez CYP3A4 w trakcie badania . Leki na receptę stosowane w przypadku stabilnego stanu zdrowia mogą być dozwolone, jeśli badacz uzna, że ​​nie będą one kolidować z badaniem; można skontaktować się z niezależnym MM w celu omówienia konkretnych leków.
29. Uczestnicy z niekontrolowanymi schorzeniami. Uczestnicy mogą zostać włączeni, jeśli mają stabilny stan zdrowia (stabilny przez co najmniej 3 miesiące bez zmiany leków), który według badacza nie przeszkadza w badaniu; można skontaktować się z niezależnym MM w celu omówienia.
30. Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy bolesnej, udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IP.
31. Niekontrolowana cukrzyca (hemoglobina A1c [HbA1c] > 8,5% w badaniu przesiewowym).
32. Nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat; rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ, który został pomyślnie wyleczony, może zostać włączony według uznania badacza lub wyznaczonej osoby.
33. Historia lub obecność stanu związanego ze znaczną immunosupresją.