Een studie van INI-822 bij gezonde vrijwilligers en deelnemers met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) of veronderstelde NASH

Inclusiecriteria:

1. 18 tot 55 jaar (inclusief op het moment van geïnformeerde toestemming).
2. Klinische laboratoriumwaarden binnen normaal bereik bij screening en dag -1, zoals gespecificeerd door het testlaboratorium, tenzij door de onderzoeker of aangewezen persoon als niet klinisch significant beschouwd.
3. Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en moeten aanvaardbare, zeer effectieve dubbele anticonceptie gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na hun laatste dosis IP of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is. Vrouwen mogen geen eicellen doneren vanaf de eerste dosis IP tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis IP of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.
4. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn (> 30 dagen sinds vasectomie [gedocumenteerd bewijs] zonder levensvatbaar sperma), of, als ze seksuele relaties aangaan met een WOCBP, moeten ze een condoom gebruiken en ofwel moet zijn partner chirurgisch steriel zijn (bijv. Afsluiting van de eileiders hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie), of een acceptabele, zeer effectieve anticonceptiemethode moet worden gebruikt vanaf dag -1 tot voltooiing van de studie. Mannen mogen geen sperma doneren vanaf de eerste dosis IP tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis IP of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.
5. In staat en bereid om de nodige bezoeken aan de studielocatie bij te wonen.
6. In staat en bereid om af te zien van het gebruik van tabak en andere nicotinebevattende producten op de onderzoekslocatie.
7. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan de aanvang van eventuele onderzoeksprocedures.

8. Normale nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 60 ml/min met behulp van Cockcroft-Gault).

   Alleen voor delen A en B:

9. In goede algemene gezondheid, zonder significante medische geschiedenis en geen klinisch significante afwijkingen bij lichamelijk onderzoek bij screening en/of vóór de eerste toediening van IP, naar goeddunken van de onderzoeker of aangewezen persoon.

10. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2 met een maximaal lichaamsgewicht van 120 kg.

    Alleen voor deel C:

11. Een diagnose van NASH bevestigd door 1 of meer van de volgende:

    1. Historische leverbiopsie consistent met NASH (aanwezigheid van graad 1 steatose, hepatocellulaire ballonvorming en lobulaire ontsteking) volgens de NAFLD-activiteitsscore.
    2. F0-3 fibrose volgens de classificatie van het NASH Clinical Research Network binnen 1 jaar na screening.
    3. Een klinische diagnose van NASH.
    4. FibroScan-aspartaataminotransferase (FAST)-score > 0,35.
12. ALAT > 1,5 × ULN op 2 afzonderlijke tijdstippen in de afgelopen 6 maanden. Er moet minimaal 1 tijdstip bij Screening zijn en de waarden moeten minimaal 2 weken uit elkaar liggen.
13. Fibrosis-4 (FIB-4) score ≤ 2,67, gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP) score door FibroScan® ≥ 280 dB/m, en leverstijfheidsmeting (LSM) door FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Geen gedocumenteerd gewichtsverlies > 5% in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
15. Als u glucagon-like peptide 1 (GLP1)-agonisten, natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)-remmers of vitamine E (dosis > 400 IE/dag) gebruikt, dan moet u gedurende ten minste 3 maanden een stabiele dosis hebben gehad.
16. Aantal bloedplaatjes > 150.000 en albumine > 3,5 mg/dL.
17. BMI ≥ 18,0 en ≤ 40,0 kg/m2.

Uitsluitingscriteria:

1. Onderliggende fysieke of psychologische medische aandoening die het naar de mening van de onderzoeker onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer zich aan het protocol houdt of het onderzoek per protocol voltooit.
2. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (> 500 ml) binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
3. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
4. Koorts (lichaamstemperatuur > 37,7°C) of symptomatische virale of bacteriële infectie binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1.
5. Dysfagie die het vermogen om IP te slikken zou beperken.
6. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties, of gevoeligheid voor het IP of zijn bestanddelen.
7. Afwijkingen bij lichamelijk onderzoek bij screening en dag -1 die door de onderzoeker of aangewezen persoon als klinisch significant worden beschouwd.
8. Abnormale metingen van het elektrocardiogram (ECG) (gemiddeld 3 metingen) op screening en dag -1 die door de onderzoeker of aangewezen persoon als klinisch significant worden beschouwd, inclusief gecorrigeerd QT-interval met Fridericia's correctie (QTcF) > 450 msec (mannen) of > 470 msec (vrouwen).

9. Onstabiele vitale functies of de volgende waarden gezien bij screening of voorafgaand aan dosering na 5 minuten rust in halfliggende positie (een abnormale waarde kan één keer worden herhaald, met een tussenpoos van ten minste 5 minuten, waarbij beide waarden worden gedocumenteerd):

   1. Systolische bloeddruk < 90 mmHg of > 160 mmHg OF
   2. Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 95 mmHg OF
   3. Hartslag < 45 slagen per minuut (bpm) of > 100 bpm.
10. Geschiedenis of aanwezigheid van andere oorzaken van leverziekte, waaronder genetische, auto-immuun-, virale en alcoholische leverziekte.

11. Cirrose van de lever zoals gedefinieerd door:

    1. Een voorgeschiedenis van gedecompenseerde leverziekte, waaronder ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloeding OF
    2. F4 op eerdere leverbiopsie OF
    3. Historisch bewijs van cirrose op leverbeeldvorming.
12. Geschiedenis van ziekenhuisopname of grote operatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
13. Infecties waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
14. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
15. Blootstelling aan een significant immuunonderdrukkend geneesmiddel (inclusief experimentele therapieën als onderdeel van een klinische studie) binnen 4 maanden voorafgaand aan de screening of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.
16. Positieve bloedscreening voor actieve infecties, waaronder humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening.
17. Positieve toxicologische screeningpanel (urinetest inclusief methamfetamine, opiaten, cocaïne, tetrahydrocannabinol, fencyclidine, benzodiazepinen, barbituraten, methadon, tricyclische antidepressiva en amfetamine), of alcoholademtest bij screening of dag -1.
18. Geschiedenis van middelenmisbruik of -afhankelijkheid of geschiedenis van recreatief intraveneus drugsgebruik in de afgelopen 12 maanden (door eigen verklaring).
19. Voorgeschiedenis van een stoornis in het gebruik van alcohol (binnen 9 maanden voorafgaand aan de screening volgens eigen verklaring) of consumptie van aanzienlijke hoeveelheden alcohol (volgens eigen verklaring), gedefinieerd als > 10 standaardglazen per week of > 4 standaardglazen op een enkele dag (indien 1 standaarddrank = 360 ml bier, 45 ml 40% sterke drank of een glas wijn van 150 ml). Deelnemers die zich 72 uur voorafgaand aan de screening- en dag 1-bezoeken en totdat de studie is voltooid niet kunnen onthouden van alcohol, moeten worden uitgesloten.
20. Gebruik van een IP of medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen voor kleine moleculen (of 5 halfwaardetijden van de IP indien langer dan 30 dagen) of 90 dagen voor biologische geneesmiddelen voorafgaand aan de eerste IP-toediening.
21. Alles waarvan de onderzoeker denkt dat het de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen, volledige deelname aan het onderzoek kan verhinderen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar kan brengen.
22. Bariatrische chirurgie.

23. Hart- en vaatziekten, waaronder hartfalen met verminderde linkerventrikel-ejectiefractie, boezemfibrilleren waarvoor antistolling vereist is, of enige andere cardiovasculaire ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, uitsluiting van het onderzoek rechtvaardigt.

    Alleen voor delen A en B:

24. Gebruik van (of verwacht gebruik van) voorgeschreven medicijnen (anders dan hormonale anticonceptie; orale anticonceptiepillen [OCP's], langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen of een intra-uterien apparaat [IUD]), alle bekende medicijnen of supplementen die matig zijn of sterke remmers/inductoren van cytochroom P450 (CYP)-enzymen, over-the-counter (OTC)-medicatie, kruidengeneesmiddelen, supplementen of vitamines binnen 48 uur na IP-toediening en tijdens het onderzoek zonder voorafgaande toestemming van de onderzoeker en onafhankelijk MM. Eenvoudige analgesie (paracetamol < 2 g/dag) kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
25. Klinisch significante voorgeschiedenis van gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculoskeletale, endocriene, hematologische, psychiatrische, nier-, lever-, bronchopulmonale, neurologische, immunologische, lipidenmetabolismestoornissen of overgevoeligheid voor geneesmiddelen, zoals bepaald door de onderzoeker.

26. Geschiedenis van of vermoedelijke maligniteit. Deelnemers met basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ dat met succes is behandeld, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker of aangewezen persoon worden opgenomen.

    Alleen voor deel C:

27. ALAT ≥ 5 × ULN.
28. Gebruik van (of verwacht gebruik van) bekende geneesmiddelen of supplementen die matige of sterke remmers/inductoren zijn van CYP-enzymen of geneesmiddelen die substraten zijn van CYP2C9 met een smalle therapeutische index of geneesmiddelen die tijdens de studie door CYP3A4 worden gemetaboliseerd . Geneesmiddelen op recept voor een stabiele medische toestand kunnen worden toegestaan ​​als de onderzoeker van mening is dat ze het onderzoek niet zullen verstoren; de onafhankelijke MM kan worden gecontacteerd om bepaalde medicijnen te bespreken.
29. Deelnemers met ongecontroleerde medische aandoeningen. Deelnemers kunnen worden opgenomen als ze een stabiele medische aandoening hebben (stabiel gedurende ten minste 3 maanden zonder verandering in medicatie) die door de onderzoeker niet wordt geacht het onderzoek te verstoren; de onafhankelijke MM kan gecontacteerd worden voor overleg.
30. Geschiedenis van significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartfalen, myocardinfarct, onstabiele angina, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IP.
31. Ongecontroleerde diabetes mellitus (hemoglobine A1c [HbA1c] > 8,5% bij screening).
32. Maligniteit in de afgelopen 5 jaar; basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ dat met succes is behandeld, kan worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker of aangewezen persoon.
33. Geschiedenis of aanwezigheid van een aandoening geassocieerd met significante immunosuppressie.