Tutkimus INI-822:sta terveillä vapaaehtoisilla ja osallistujilla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti (NASH) tai oletettu NASH

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-55 vuoden ikä (mukaan lukien tietoisen suostumuksen ajankohta).
2. Kliiniset laboratorioarvot normaalin vaihteluvälin sisällä seulonnassa ja päivänä -1, testauslaboratorion määrittelemällä tavalla, ellei tutkija tai edustaja pidä niitä kliinisesti merkittävinä.
3. Naiset eivät saa olla raskaana tai imettävät, ja heidän on käytettävä hyväksyttävää, erittäin tehokasta kaksoisehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen IP-annoksensa tai 5 puoliintumisajan jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Naaraat eivät saa luovuttaa munasoluja ensimmäisestä IP-annoksesta ennen kuin vähintään 90 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
4. Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä (> 30 päivää vasektomiasta [dokumentoitu näyttö] ilman elinkelpoisia siittiöitä) tai, jos he ovat seksuaalisessa suhteessa WOCBP:n kanssa, heidän on käytettävä kondomia ja jommankumman kumppanin on oltava kirurgisesti steriili (esim. munanjohtimien tukos , kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) tai hyväksyttävää, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää on käytettävä päivästä -1 tutkimuksen loppuun asti. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä ensimmäisestä IP-annoksesta ennen kuin vähintään 90 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
5. Pystyy ja haluaa osallistua tarvittaviin vierailuihin opintopaikalla.
6. Pystyy ja haluaa pidättäytyä tupakan ja muiden nikotiinia sisältävien tuotteiden käytöstä tutkimuspaikalla.
7. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne on selitetty ja ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista.

8. Normaali munuaisten toiminta (arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 60 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gaulta).

   Vain osille A ja B:

9. Hyvässä yleiskunnossa, ei merkittävää sairaushistoriaa eikä kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia fyysisessä tarkastuksessa seulonnassa ja/tai ennen ensimmäistä IP-antoa, tutkijan tai nimetyn henkilön harkinnan mukaan.

10. Painoindeksi (BMI) ≥ 18,0 ja ≤ 30,0 kg/m2 maksimipainon ollessa 120 kg.

    Vain osa C:

11. NASH-diagnoosi on vahvistettu yhdellä tai useammalla seuraavista:

    1. Historiallinen maksabiopsia, joka on yhdenmukainen NASH:n kanssa (aste 1 steatoosi, hepatosellulaarinen ilmapalloilu ja lobulaarinen tulehdus) NAFLD-aktiivisuuspisteiden mukaan.
    2. F0-3 fibroosi NASH Clinical Research Network -luokituksen mukaan vuoden sisällä seulonnasta.
    3. NASH:n kliininen diagnoosi.
    4. FibroScan-aspartaattiaminotransferaasi (FAST) -pistemäärä > 0,35.
12. ALT > 1,5 × ULN kahdessa eri ajankohdassa viimeisen 6 kuukauden aikana. Vähintään 1 aikapisteen on oltava seulonnassa ja arvojen on oltava vähintään 2 viikon välein.
13. Fibrosis-4 (FIB-4) -pistemäärä ≤ 2,67, kontrolloidun vaimennusparametrin (CAP) pistemäärä FibroScan®:lla ≥ 280 dB/m ja maksan jäykkyyden mittaus (LSM) FibroScan®:lla ≤ 14 kPa.
14. Ei dokumentoitua painonpudotusta > 5 % seulontaa edeltäneiden 6 kuukauden aikana.
15. Jos käytät glukagonin kaltaista peptidi 1:tä (GLP1) agonisteja, natriumglukoosin rinnakkaiskuljettaja 2:n (SGLT2) estäjiä tai E-vitamiinia (annos > 400 IU/vrk), sen olisi pitänyt olla vakaalla annoksella vähintään 3 kuukautta.
16. Verihiutalemäärä > 150 000 ja albumiini > 3,5 mg/dl.
17. BMI ≥ 18,0 ja ≤ 40,0 kg/m2.

Poissulkemiskriteerit:

1. Taustalla oleva fyysinen tai psyykkinen lääketieteellinen tila, jonka vuoksi osallistujan olisi tutkijan mielestä epätodennäköistä noudattaa protokollaa tai suorittaa tutkimusta protokollakohtaisesti.
2. Verenluovutus tai merkittävä verenhukka (> 500 ml) 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
3. Plasman luovutus 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
4. Kuume (ruumiinlämpö > 37,7 °C) tai oireinen virus- tai bakteeri-infektio 2 viikon sisällä ennen päivää 1.
5. Dysfagia, joka rajoittaisi kykyä niellä IP.
6. Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio tai herkkyys IP:lle tai sen aineosille.
7. Fyysisen tutkimuksen poikkeavuudet seulonnassa ja päivänä -1, jotka tutkija tai nimetty henkilö pitää kliinisesti merkittävinä.
8. Epänormaalit EKG-mittaukset (keskimäärin 3 lukemaa) seulonnassa ja päivänä -1, jotka tutkija tai tutkija pitää kliinisesti merkittävinä, mukaan lukien korjattu QT-aika Friderician korjauksella (QTcF) > 450 ms (miehet) tai > 470 ms (naaraat).

9. Epävakaat elintoiminnot tai seuraavat arvot, jotka havaitaan seulonnassa tai ennen annostelua 5 minuutin lepäämisen jälkeen puolimakaavassa asennossa (poikkeava arvo voidaan toistaa kerran vähintään 5 minuutin välein, ja molemmat arvot on dokumentoitu):

   1. Systolinen verenpaine < 90 mmHg tai > 160 mmHg TAI
   2. Diastolinen verenpaine < 50 mmHg tai > 95 mmHg TAI
   3. Pulssinopeus < 45 lyöntiä minuutissa (bpm) tai > 100 lyöntiä minuutissa.
10. Muiden maksasairauden, mukaan lukien geneettinen, autoimmuuni-, virus- ja alkoholiperäinen maksasairaus, historia tai olemassaolo.

11. Maksakirroosi, joka määritellään:

    1. Aiempi dekompensoitunut maksasairaus, mukaan lukien askites, hepaattinen enkefalopatia tai suonikohjuvuoto TAI
    2. F4 edellisestä maksabiopsiasta TAI
    3. Historiallisia todisteita maksakirroosista maksakuvauksessa.
12. Aiemmat sairaalahoidot tai suuret leikkaukset 6 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta.
13. Infektiot, jotka vaativat parenteraalista antibioottia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
14. Rokotus elävällä rokotteella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-antoa.
15. Altistuminen mille tahansa merkittävästi immuunivastetta heikentävälle lääkkeelle (mukaan lukien kokeelliset hoidot osana kliinistä tutkimusta) 4 kuukauden aikana ennen seulontaa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
16. Positiivinen veriseulonta aktiivisille infektioille, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) seulonnassa.
17. Positiivisen toksikologian seulontapaneeli (virtsatesti mukaan lukien metamfetamiini, opiaatit, kokaiini, tetrahydrokannabinoli, fensyklidiini, bentsodiatsepiinit, barbituraatit, metadoni, trisykliset masennuslääkkeet ja amfetamiini) tai alkoholihengitystie seulonnassa tai päivänä -1.
18. Päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus tai suonensisäisten huumeiden viihdekäyttö viimeisen 12 kuukauden ajalta (itseilmoituksen perusteella).
19. Aiempi alkoholinkäyttöhäiriö (yhdeksän kuukauden sisällä ennen seulontaa oman ilmoituksen mukaan) tai merkittävien alkoholimäärien nauttiminen (itseilmoituksen perusteella), joka määritellään > 10 vakiojuomaksi viikossa tai > 4 vakiojuomaksi yhtenä päivänä (jos 1 vakiojuoma = 360 ml olutta, 45 ml 40-prosenttista alkoholijuomaa tai 150 ml viinilasillinen). Osallistujat, jotka eivät pysty pidättäytymään alkoholista 72 tuntia ennen seulonta- ja 1. päivän käyntiä ja tutkimuksen loppuun asti, suljetaan pois.
20. Minkä tahansa IP- tai tutkimuslääketieteellisen laitteen käyttö 30 päivän sisällä pienille molekyyleille (tai 5 IP:n puoliintumisaikaan, jos yli 30 päivää) tai 90 päivän sisällä biologisille aineille ennen ensimmäistä IP-antoa.
21. Kaikki, mitä tutkija katsoo, vaarantaisi osallistujan turvallisuuden, estäisi täydellisen osallistumisen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkimustietojen tulkinnan.
22. Bariatrinen leikkaus.

23. Sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, johon liittyy pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio, eteisvärinä, joka vaatii antikoagulaatiota, tai mikä tahansa muu sydän- ja verisuonisairaus, joka tutkijan mielestä oikeuttaa poissulkemisen tutkimuksesta.

    Vain osille A ja B:

24. Reseptilääkkeiden (muiden kuin hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden, suun kautta otettavien ehkäisypillereiden [OCP], pitkävaikutteisten implantoitavien hormonien, injektoitavien hormonien tai kohdunsisäisen laitteen [IUD]) käyttö (tai ennakoitu käyttö), kaikkien tunnettujen lääkkeiden tai lisäravinteiden, jotka ovat kohtalaisia tai vahvoja sytokromi P450 (CYP) -entsyymien estäjiä/indusoijia, käsikauppalääkkeitä (OTC), rohdosvalmisteita, lisäravinteita tai vitamiineja 48 tunnin sisällä IP-annosta ja tutkimuksen aikana ilman tutkijan ja riippumattoman etukäteen antamaa lupaa MM. Yksinkertainen analgesia (parasetamoli < 2 g/vrk) voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan.
25. Kliinisesti merkittävät gastrointestinaaliset, kardiovaskulaariset, tuki- ja liikuntaelimistön, endokriiniset, hematologiset, psykiatriset, munuaisten, maksan, bronkopulmonaariset, neurologiset, immunologiset, rasva-aineenvaihdunnan häiriöt tai lääkeyliherkkyys, kuten tutkija on määrittänyt.

26. Aiempi tai epäilty pahanlaatuisuus. Osallistujat, joilla on ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai onnistuneesti hoidettu in situ -syöpä, voidaan ottaa mukaan tutkijan tai nimetyn henkilön harkinnan mukaan.

    Vain osa C:

27. ALT ≥ 5 × ULN.
28. Sellaisten tunnettujen lääkkeiden tai lisäravinteiden, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP-entsyymien estäjiä/indusoijia, tai lääkkeiden, jotka ovat CYP2C9:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai sellaisten lääkkeiden käyttö (tai odotettu käyttö), jotka metaboloituvat CYP3A4:n kautta tutkimuksen aikana . Reseptilääkkeet vakaan lääketieteellisen tilan vuoksi voivat olla sallittuja, jos tutkija katsoo, että ne eivät häiritse tutkimusta; riippumattomaan MM:ään voidaan ottaa yhteyttä keskustellakseen tietystä lääkkeestä.
29. Osallistujat, joilla on hallitsemattomia sairauksia. Osallistujat voidaan ottaa mukaan, jos heillä on vakaa lääketieteellinen tila (vakaa vähintään 3 kuukautta ilman lääkityksen muutoksia), jonka tutkija ei katso häiritsevän tutkimusta; riippumattomaan MM:ään voidaan ottaa yhteyttä keskustelua varten.
30. Aiempi merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.
31. Hallitsematon diabetes mellitus (hemoglobiini A1c [HbA1c] > 8,5 % seulonnassa).
32. Pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana; Ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ -syöpä, joka on onnistuneesti hoidettu, voidaan sisällyttää tutkijan tai nimetyn henkilön harkinnan mukaan.
33. Merkittävään immunosuppressioon liittyvän tilan historia tai olemassaolo.