Studie INI-822 u zdravých dobrovolníků a účastníků s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) nebo předpokládaným NASH

Kritéria pro zařazení:

1. 18 až 55 let (včetně v době informovaného souhlasu).
2. Klinické laboratorní hodnoty v normálním rozmezí ve screeningu a den -1, jak je specifikováno testovací laboratoří, pokud to zkoušející nebo pověřená osoba nepovažuje za klinicky významné.
3. Ženy nesmějí být březí ani kojící a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou dvojitou antikoncepci od Screeningu do 90 dnů po poslední dávce IP nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. Ženy nesmí darovat vajíčka od první dávky IP alespoň 90 dní po poslední dávce IP nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
4. Muži musí být chirurgicky sterilní (> 30 dní od vazektomie [dokumentovaný důkaz] bez životaschopných spermií), nebo, pokud mají sexuální vztah s WOCBP, musí používat kondom a buď jeho partnerka musí být chirurgicky sterilní (např. okluze vejcovodů hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nebo přijatelná, vysoce účinná antikoncepční metoda musí být používána ode dne -1 až do ukončení studie. Muži nesmějí darovat spermie od první dávky IP alespoň 90 dní po poslední dávce IP nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
5. Schopnost a ochotu zúčastnit se nezbytných návštěv v místě studia.
6. Schopný a ochotný zdržet se užívání tabáku a jiných výrobků obsahujících nikotin na místě studie.
7. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

8. Normální funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaulta).

   Pouze pro části A a B:

9. V dobrém celkovém zdravotním stavu, bez významné anamnézy a bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu a/nebo před prvním podáním IP, dle uvážení zkoušejícího nebo pověřené osoby.

10. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2 s maximální tělesnou hmotností 120 kg.

    Pouze pro část C:

11. Diagnóza NASH potvrzená 1 nebo více z následujících:

    1. Historická jaterní biopsie konzistentní s NASH (přítomnost steatózy 1. stupně, hepatocelulárního balonování a lobulárního zánětu) podle skóre aktivity NAFLD.
    2. Fibróza F0-3 podle klasifikace NASH Clinical Research Network do 1 roku od Screeningu.
    3. Klinická diagnóza NASH.
    4. Skóre FibroScan-aspartátaminotransferázy (FAST) > 0,35.
12. ALT > 1,5 × ULN ve 2 samostatných časových bodech za posledních 6 měsíců. Alespoň 1 časový bod musí být na screeningu a mezi hodnotami musí být alespoň 2 týdny.
13. Skóre fibrózy-4 (FIB-4) ≤ 2,67, skóre parametru řízeného útlumu (CAP) pomocí FibroScan® ≥ 280 dB/m a měření tuhosti jater (LSM) pomocí FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Žádný dokumentovaný úbytek hmotnosti > 5 % během 6 měsíců před screeningem.
15. Pokud užíváte agonisty glukagonu podobného peptidu 1 (GLP1), inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) nebo vitamin E (dávka > 400 IU/den), měli byste užívat stabilní dávku po dobu alespoň 3 měsíců.
16. Počet krevních destiček > 150 000 a albumin > 3,5 mg/dl.
17. BMI ≥ 18,0 a ≤ 40,0 kg/m2.

Kritéria vyloučení:

1. Základní fyzický nebo psychický zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího znemožnil, aby účastník dodržel protokol nebo dokončil studii podle protokolu.
2. Darování krve nebo významná ztráta krve (> 500 ml) během 60 dnů před prvním podáním IP.
3. Darování plazmy do 7 dnů před prvním podáním IP.
4. Horečka (tělesná teplota > 37,7 °C) nebo symptomatická virová nebo bakteriální infekce během 2 týdnů před 1. dnem.
5. Dysfagie, která by omezovala schopnost polykat IP.
6. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze nebo citlivost na IP nebo jeho složky.
7. Abnormality ve fyzikálním vyšetření ve screeningu a den -1, které jsou zkoušejícím nebo zmocněnou osobou považovány za klinicky významné.
8. Abnormální měření elektrokardiogramu (EKG) (v průměru 3 naměřené hodnoty) ve screeningu a v den -1, která jsou zkoušejícím nebo navrženou osobou považována za klinicky významná, včetně korigovaného QT intervalu s Fridericiovou korekcí (QTcF) > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (samice).

9. Nestabilní vitální funkce nebo následující hodnoty pozorované při screeningu nebo před podáním dávky po 5 minutách klidu v poloze na zádech (abnormální hodnota se může jednou zopakovat s odstupem nejméně 5 minut, přičemž obě hodnoty jsou zdokumentovány):

   1. Systolický krevní tlak < 90 mmHg nebo > 160 mmHg NEBO
   2. Diastolický krevní tlak < 50 mmHg nebo > 95 mmHg NEBO
   3. Tepová frekvence < 45 tepů za minutu (bpm) nebo > 100 tepů za minutu.
10. Anamnéza nebo přítomnost jiných příčin onemocnění jater, včetně genetického, autoimunitního, virového a alkoholického onemocnění jater.

11. Cirhóza jater, jak je definována:

    1. Předchozí anamnéza dekompenzovaného onemocnění jater, včetně ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů NEBO
    2. F4 na předchozí jaterní biopsii NEBO
    3. Historický důkaz cirhózy na zobrazování jater.
12. Anamnéza hospitalizace nebo velkého chirurgického zákroku během 6 měsíců před screeningem.
13. Infekce vyžadující parenterální antibiotika během 6 měsíců před screeningem.
14. Očkování živou vakcínou do 4 týdnů před prvním podáním IP.
15. Expozice jakémukoli léku významně potlačujícímu imunitu (včetně experimentálních terapií v rámci klinické studie) během 4 měsíců před screeningem nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
16. Pozitivní krevní screening na aktivní infekce včetně viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) při screeningu.
17. Panel pozitivního toxikologického screeningu (test moči včetně metamfetaminu, opiátů, kokainu, tetrahydrokanabinolu, fencyklidinu, benzodiazepinů, barbiturátů, metadonu, tricyklických antidepresiv a amfetaminu) nebo dechový test na alkohol při screeningu nebo 1. dni.
18. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo závislosti nebo historie rekreačního intravenózního užívání drog za posledních 12 měsíců (na základě vlastního prohlášení).
19. Porucha užívání alkoholu v anamnéze (během 9 měsíců před screeningem na základě vlastního prohlášení) nebo konzumace významného množství alkoholu (na základě vlastního prohlášení), definovaná jako > 10 standardních nápojů týdně nebo > 4 standardní nápoje v kterýkoli den (kde 1 standardní nápoj = 360 ml piva, 45 ml 40% lihoviny nebo 150 ml sklenice vína). Účastníci, kteří nejsou schopni abstinovat od alkoholu 72 hodin před screeningem a návštěvami v den -1 a do ukončení studie, budou vyloučeni.
20. Použití jakéhokoli IP nebo hodnoceného zdravotnického prostředku do 30 dnů pro malé molekuly (nebo 5 poločasů IP, pokud je delší než 30 dnů) nebo 90 dnů pro biologické látky před prvním IP podáním.
21. Cokoli, co zkoušející usoudí, by ohrozilo bezpečnost účastníka, zabránilo úplné účasti ve studii nebo ohrozilo interpretaci dat studie.
22. Bariatrické chirurgie.

23. Kardiovaskulární onemocnění včetně srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory, fibrilace síní vyžadující antikoagulaci nebo jakékoli jiné kardiovaskulární onemocnění, které podle názoru zkoušejícího vyžaduje vyloučení ze studie.

    Pouze pro části A a B:

24. Užívání (nebo předpokládané užívání) jakýchkoli léků na předpis (jiných než hormonální antikoncepce; perorální antikoncepční pilulky [OCP], implantabilní hormony s dlouhodobým účinkem, injekční hormony nebo nitroděložní tělísko [IUD]), jakékoli známé léky nebo doplňky, které jsou mírné nebo silné inhibitory/induktory enzymů cytochromu P450 (CYP), volně prodejné (OTC) léky, bylinné přípravky, doplňky nebo vitamíny do 48 hodin od IP podání a v průběhu studie bez předchozího souhlasu zkoušejícího a nezávislého MM. Podle uvážení zkoušejícího může být povolena jednoduchá analgezie (paracetamol < 2 g/den).
25. Klinicky významná anamnéza gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, endokrinních, hematologických, psychiatrických, renálních, jaterních, bronchopulmonálních, neurologických, imunologických poruch, poruch metabolismu lipidů nebo přecitlivělosti na léky, jak bylo stanoveno zkoušejícím.

26. Anamnéza nebo podezření na malignitu. Účastníci s bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, kteří byli úspěšně léčeni, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího nebo pověřené osoby.

    Pouze pro část C:

27. ALT ≥ 5 × ULN.
28. Použití (nebo předpokládané použití) jakýchkoli známých léků nebo doplňků, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory/induktory enzymů CYP, nebo jakýchkoli léků, které jsou substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem, nebo jakýchkoli léků, které jsou v průběhu studie metabolizovány CYP3A4 . Léky na předpis pro stabilní zdravotní stav mohou být přípustné, pokud zkoušející usoudí, že nebudou narušovat studii; nezávislý MM může být kontaktován, aby prodiskutoval jakékoli konkrétní léky.
29. Účastníci s nekontrolovaným zdravotním stavem. Účastníci mohou být zahrnuti, pokud mají stabilní zdravotní stav (stabilní po dobu alespoň 3 měsíců beze změny v medikaci), který výzkumník nepovažuje za překážku studie; nezávislý MM může být kontaktován k diskuzi.
30. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, včetně srdečního selhání, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před první dávkou IP.
31. Nekontrolovaný diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c] > 8,5 % při screeningu).
32. Malignita během posledních 5 let; bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ, který byl úspěšně léčen, může být zahrnut podle uvážení zkoušejícího nebo pověřené osoby.
33. Anamnéza nebo přítomnost stavu spojeného s významnou imunosupresí.