Az INI-822 vizsgálata egészséges önkéntesekben és nem alkoholos steatohepatitisben (NASH) vagy feltételezett NASH-ban szenvedő résztvevők körében

Bevételi kritériumok:

1. 18 és 55 év között (beleértve a tájékozott beleegyezés időpontját is).
2. Klinikai laboratóriumi értékek a normál tartományon belül a szűréskor és a -1. napon, a vizsgáló laboratórium által meghatározottak szerint, kivéve, ha a vizsgáló vagy a megbízott klinikailag nem tartja jelentősnek.
3. A nőstények nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, és a szűréstől kezdve elfogadható, rendkívül hatékony kettős fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az utolsó IP-adagjuk után 90 napig vagy 5 felezési időig, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A nőstények nem adományozhatnak petesejteket az első IP-dózistól az utolsó IP-dózis után legalább 90 napig vagy 5 felezési időig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
4. A férfiaknak műtétileg sterileknek kell lenniük (> 30 nap a vazektómia óta [dokumentált bizonyíték], életképes spermiumok nélkül), vagy ha szexuális kapcsolatban állnak WOCBP-vel, óvszert kell használniuk, és partnerüknek műtétileg sterilnek kell lennie (pl. petevezeték elzáródása). , méheltávolítás, bilaterális salpingectomia, bilaterális peteeltávolítás), vagy egy elfogadható, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni az -1. naptól a vizsgálat befejezéséig. A hímek nem adományozhatnak spermát az első IP-dózistól az utolsó IP-dózis után legalább 90 napig vagy 5 felezési időig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
5. Képes és hajlandó részt venni a szükséges helyszíni látogatásokon.
6. Képes és hajlandó tartózkodni a dohány és más nikotintartalmú termékek használatától, amíg a vizsgálati helyszínen tartózkodik.
7. Képes és hajlandó írásos beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálat természetének ismertetése után és bármely vizsgálati eljárás megkezdése előtt.

8. Normál vesefunkció (a becsült glomeruláris filtrációs sebesség > 60 ml/perc Cockcroft-Gault alkalmazásával).

   Csak az A és B részhez:

9. Jó általános egészségi állapotú, jelentős kórelőzmény nélkül, és nincs klinikailag jelentős eltérés a fizikális vizsgálat során a szűréskor és/vagy az IP első beadása előtt, a vizsgáló vagy a megbízott döntése alapján.

10. Testtömegindex (BMI) ≥ 18,0 és ≤ 30,0 kg/m2 120 kg maximális testtömeg mellett.

    Csak a C részhez:

11. A NASH diagnózisát az alábbiak közül egy vagy több igazolja:

    1. A NASH-nak (1. fokozatú steatosis, hepatocelluláris ballonosodás és lebenyes gyulladás) konzisztens májbiopszia a NAFLD aktivitási pontszáma szerint.
    2. F0-3 fibrózis a NASH Clinical Research Network osztályozása szerint a szűrést követő 1 éven belül.
    3. A NASH klinikai diagnózisa.
    4. FibroScan-aszpartát aminotranszferáz (FAST) pontszám > 0,35.
12. ALT > 1,5 × ULN 2 külön időpontban az elmúlt 6 hónapban. Legalább 1 időpontnak a Szűréskor kell lennie, és az értékek között legalább 2 hétnek kell lennie.
13. Fibrosis-4 (FIB-4) pontszám ≤ 2,67, kontrollált csillapítási paraméter (CAP) pontszám FibroScan®-rel ≥ 280 dB/m, és májmerevség mérése (LSM) FibroScan®-rel ≤ 14 kPa.
14. A szűrést megelőző 6 hónapban nincs dokumentált súlycsökkenés > 5%.
15. Ha glukagonszerű peptid 1 (GLP1) agonistákat, nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlókat vagy E-vitamint (dózis > 400 NE/nap), akkor legalább 3 hónapig stabil dózisban kell lennie.
16. A vérlemezkeszám > 150 000 és az albumin > 3,5 mg/dl.
17. BMI ≥ 18,0 és ≤ 40,0 kg/m2.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan mögöttes fizikai vagy pszichés egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűtlenné teszi, hogy a résztvevő megfeleljen a protokollnak vagy a vizsgálatot protokollonként befejezze.
2. Véradás vagy jelentős vérveszteség (> 500 ml) az IP első beadását megelőző 60 napon belül.
3. Plazma adományozás az IP első beadását megelőző 7 napon belül.
4. Láz (testhőmérséklet > 37,7°C) vagy tüneti vírusos vagy bakteriális fertőzés az 1. napot megelőző 2 héten belül.
5. Dysphagia, amely korlátozza az IP lenyelését.
6. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetben, vagy érzékenység az IP-re vagy annak összetevőire.
7. A szűréskor és a -1. napon a fizikális vizsgálat során tapasztalt eltérések, amelyeket a vizsgáló vagy a megbízott klinikailag jelentősnek ítél.
8. Rendellenes elektrokardiogram (EKG) mérések (átlagosan 3 leolvasás) a szűréskor és az -1. napon, amelyeket a vizsgáló vagy a megbízott klinikailag szignifikánsnak tart, beleértve a korrigált QT-intervallumot Fridericia-korrekcióval (QTcF) > 450 msec (férfiak) vagy > 470 msec (nőstények).

9. Instabil életjel(ek), vagy a szűréskor vagy az adagolás előtt észlelt alábbi értékek 5 perces félig fekvő helyzetben történő pihenést követően (egy rendellenes érték egyszer megismételhető, legalább 5 perccel elválasztva, mindkét érték dokumentálásával):

   1. A szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy > 160 Hgmm VAGY
   2. Diasztolés vérnyomás < 50 Hgmm vagy > 95 Hgmm VAGY
   3. Pulzusszám < 45 ütés/perc (bpm) vagy > 100 ütés/perc.
10. A májbetegség egyéb okainak története vagy jelenléte, beleértve a genetikai, autoimmun, vírusos és alkoholos májbetegséget.

11. A májcirrózis a következőképpen határozható meg:

    1. Korábbi dekompenzált májbetegség, beleértve az ascites, hepatikus encephalopathia vagy visszérvérzés, VAGY
    2. F4 korábbi májbiopszián VAGY
    3. A cirrhosis történeti bizonyítékai a máj képalkotásán.
12. Kórházi kezelés vagy nagyobb műtét a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
13. Parenterális antibiotikumot igénylő fertőzések a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
14. Élő vakcinával történő oltás az IP első beadását megelőző 4 héten belül.
15. Bármilyen jelentősen immunszuppresszív gyógyszerrel való érintkezés (beleértve a klinikai vizsgálat részét képező kísérleti terápiákat is) a szűrést megelőző 4 hónapon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
16. Pozitív vérvizsgálat aktív fertőzésekre, beleértve a humán immunhiány vírust (HIV), a hepatitis B vírust (HBV) vagy a hepatitis C vírust (HCV) a szűréskor.
17. Pozitív toxikológiai szűrőpanel (vizeletvizsgálat, beleértve a metamfetamint, opiátokat, kokaint, tetrahidrokannabinolt, fenciklidint, benzodiazepineket, barbiturátokat, metadont, triciklikus antidepresszánsokat és amfetamint), vagy alkohol kilégzési teszt a szűréskor vagy az -1. napon.
18. A kábítószerrel való visszaélés vagy -függőség, vagy a rekreációs intravénás kábítószer-használat története az elmúlt 12 hónapban (önbevallás alapján).
19. Alkoholfogyasztási zavar a kórelőzményben (a szűrést megelőző 9 hónapon belül önbevallás alapján) vagy jelentős mennyiségű alkohol fogyasztása (önbevallás alapján), definíció szerint hetente > 10 standard ital vagy > 4 standard ital egyetlen napon (ahol 1 standard ital = 360 ml sör, 45 ml 40%-os szeszes ital vagy egy 150 ml-es pohár bor). Ki kell zárni azokat a résztvevőket, akik nem képesek tartózkodni az alkoholfogyasztástól 72 órával a szűrés és az 1. napi látogatások előtt, valamint a vizsgálat befejezéséig.
20. Bármilyen IP vagy vizsgálati orvosi eszköz használata kis molekulák esetén 30 napon belül (vagy 30 napnál hosszabb IP felezési idő esetén 5 napon belül), biológiai anyagok esetén pedig 90 napon belül az első IP beadás előtt.
21. Bármi, amiről a vizsgáló úgy gondolja, hogy veszélyezteti a résztvevő biztonságát, megakadályozza a vizsgálatban való teljes részvételt, vagy veszélyezteti a vizsgálati adatok értelmezését.
22. Bariatric műtét.

23. Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a csökkent bal kamrai ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséget, véralvadásgátló kezelést igénylő pitvarfibrillációt vagy bármely más olyan szív- és érrendszeri betegséget, amely a vizsgálatból való kizárást indokolja.

    Csak az A és B részhez:

24. Bármilyen vényköteles gyógyszer használata (vagy várható használata) (kivéve a hormonális fogamzásgátlást; orális fogamzásgátló tabletták [OCP-k], hosszú hatású beültethető hormonok, injekciózható hormonok vagy méhen belüli eszköz [IUD]), bármely ismert gyógyszer vagy táplálékkiegészítő, amely mérsékelten erős. vagy citokróm P450 (CYP) enzimek erős inhibitorai/induktorai, vény nélkül kapható (OTC) gyógyszerek, gyógynövények, étrend-kiegészítők vagy vitaminok az IP beadást követő 48 órán belül és a vizsgálat során a vizsgáló és független előzetes jóváhagyása nélkül MM. Egyszerű fájdalomcsillapítás (paracetamol < 2 g/nap) engedélyezhető a vizsgáló belátása szerint.
25. Klinikailag szignifikáns emésztőrendszeri, szív- és érrendszeri, izom-csontrendszeri, endokrin, hematológiai, pszichiátriai, vese-, máj-, bronchopulmonális, neurológiai, immunológiai, lipidanyagcsere-zavarok vagy gyógyszer-túlérzékenység, a vizsgáló által megállapítottak szerint.

26. Rosszindulatú daganat a kórtörténetében vagy annak gyanúja. A vizsgáló vagy a megbízott döntése szerint a bőr alap- vagy laphámsejtes karcinómájában vagy in situ sikeresen kezelt karcinómában szenvedő résztvevők bevonhatók.

    Csak a C részhez:

27. ALT ≥ 5 × ULN.
28. Bármilyen ismert gyógyszer vagy kiegészítő alkalmazása (vagy várható használata), amelyek mérsékelten vagy erősen gátolják/indukálják a CYP enzimeket, vagy bármely olyan gyógyszer, amely szűk terápiás indexű CYP2C9 szubsztrátja, vagy bármely olyan gyógyszer, amelyet a CYP3A4 metabolizál a vizsgálat során . A stabil egészségügyi állapothoz vényköteles gyógyszerek megengedhetők, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem zavarják a vizsgálatot; felveheti a kapcsolatot a független MM-mel, hogy megvitassák az egyes gyógyszereket.
29. Kontrollálatlan egészségügyi állapotú résztvevők. A résztvevők akkor vehetők fel, ha olyan stabil egészségügyi állapotuk van (legalább 3 hónapig stabil, a gyógyszeres kezelésben nem változott), amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem zavarja a vizsgálatot; megbeszélés céljából fel lehet venni a kapcsolatot a független MM-mel.
30. Jelentős szív- és érrendszeri betegség a kórtörténetben, beleértve a szívelégtelenséget, a szívinfarktust, az instabil anginát, a stroke-ot vagy a tranziens ischaemiás rohamot az IP első adagját megelőző 6 hónapon belül.
31. Nem kontrollált diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c] > 8,5% a szűréskor).
32. rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben; a sikeresen kezelt bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómája vagy in situ karcinóma a vizsgáló vagy a megbízott döntése alapján beszámítható.
33. Jelentős immunszuppresszióval kapcsolatos állapot kórtörténete vagy jelenléte.