Um estudo de INI-822 em voluntários saudáveis ​​e participantes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou NASH presumido

Critério de inclusão:

1. 18 a 55 anos de idade (inclusive no momento do consentimento informado).
2. Valores laboratoriais clínicos dentro da faixa normal na triagem e no dia -1, conforme especificado pelo laboratório de teste, a menos que não sejam considerados clinicamente significativos pelo investigador ou pessoa designada.
3. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando e devem usar contracepção dupla aceitável e altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de IP ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. As fêmeas não devem doar óvulos desde a primeira dose de IP até pelo menos 90 dias após a última dose de IP ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
4. Os homens devem ser cirurgicamente estéreis (> 30 dias desde a vasectomia [evidência documentada] sem esperma viável) ou, se tiverem relações sexuais com um WOCBP, devem usar preservativo e sua parceira deve ser cirurgicamente estéril (por exemplo, oclusão tubária , histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz deve ser usado desde o Dia -1 até a conclusão do estudo. Os machos não devem doar esperma desde a primeira dose de IP até pelo menos 90 dias após a última dose de IP ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
5. Capaz e disposto a comparecer às visitas necessárias ao local do estudo.
6. Capaz e disposto a abster-se do uso de tabaco e outros produtos que contenham nicotina enquanto estiver no local do estudo.
7. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito após a natureza do estudo ter sido explicada e antes do início de qualquer procedimento do estudo.

8. Função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada > 60 mL/min usando Cockcroft-Gault).

   Apenas para as Partes A e B:

9. Com boa saúde geral, sem histórico médico significativo e sem anormalidades clinicamente significativas no exame físico na Triagem e/ou antes da primeira administração de IP, a critério do Investigador ou pessoa designada.

10. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 com peso corporal máximo de 120 kg.

    Apenas para a Parte C:

11. Um diagnóstico de NASH confirmado por 1 ou mais dos seguintes:

    1. Biópsia hepática histórica consistente com NASH (presença de esteatose de grau 1, balonismo hepatocelular e inflamação lobular) de acordo com o escore de atividade NAFLD.
    2. Fibrose F0-3 de acordo com a classificação NASH Clinical Research Network dentro de 1 ano da triagem.
    3. Um diagnóstico clínico de NASH.
    4. Pontuação FibroScan-aspartato aminotransferase (FAST) > 0,35.
12. ALT > 1,5 × LSN em 2 pontos de tempo separados nos últimos 6 meses. Pelo menos 1 ponto de tempo deve estar na triagem e os valores devem ter pelo menos 2 semanas de intervalo.
13. Pontuação de Fibrose-4 (FIB-4) ≤ 2,67, pontuação do parâmetro de atenuação controlada (CAP) pelo FibroScan® ≥ 280 dB/m e medição da rigidez hepática (LSM) pelo FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Nenhuma perda de peso documentada > 5% nos 6 meses anteriores à triagem.
15. Se estiver em uso de agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1), inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) ou vitamina E (dose > 400 UI/dia), deve estar em uma dose estável por pelo menos 3 meses.
16. Contagem de plaquetas > 150.000 e albumina > 3,5 mg/dL.
17. IMC ≥ 18,0 e ≤ 40,0 kg/m2.

Critério de exclusão:

1. Condição médica física ou psicológica subjacente que, na opinião do Investigador, tornaria improvável que o participante cumprisse o protocolo ou concluísse o estudo de acordo com o protocolo.
2. Doação de sangue ou perda significativa de sangue (> 500 mL) nos 60 dias anteriores à primeira administração de IP.
3. Doação de plasma até 7 dias antes da primeira administração de IP.
4. Febre (temperatura corporal > 37,7°C) ou infecção viral ou bacteriana sintomática nas 2 semanas anteriores ao Dia 1.
5. Disfagia que limitaria a capacidade de engolir IP.
6. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves, ou sensibilidade ao IP ou seus constituintes.
7. Anormalidades no exame físico na Triagem e Dia -1 que são consideradas clinicamente significativas pelo Investigador ou pessoa designada.
8. Medições anormais de eletrocardiograma (ECG) (uma média de 3 leituras) na triagem e no dia -1 que são consideradas clinicamente significativas pelo investigador ou pessoa designada, incluindo intervalo QT corrigido com correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms (homens) ou > 470 ms (fêmeas).

9. Sinais vitais instáveis ​​ou os seguintes valores observados na triagem ou antes da dosagem após 5 minutos de repouso na posição semi-supina (um valor anormal pode ser repetido uma vez, separados por pelo menos 5 minutos, com ambos os valores documentados):

   1. Pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou > 160 mmHg OU
   2. Pressão arterial diastólica < 50 mmHg ou > 95 mmHg OU
   3. Frequência de pulso < 45 batimentos por minuto (bpm) ou > 100 bpm.
10. Histórico ou presença de outras causas de doença hepática, incluindo doença hepática genética, autoimune, viral e alcoólica.

11. Cirrose do fígado definida por:

    1. História prévia de doença hepática descompensada, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento por varizes OU
    2. F4 em biópsia hepática anterior OU
    3. Evidência histórica de cirrose em exames de imagem do fígado.
12. Histórico de hospitalização ou cirurgia de grande porte nos 6 meses anteriores à triagem.
13. Infecções que requerem antibióticos parenterais dentro de 6 meses antes da triagem.
14. Vacinação com uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IP.
15. Exposição a qualquer droga imunossupressora significativa (incluindo terapias experimentais como parte de um estudo clínico) dentro de 4 meses antes da triagem ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
16. Exame de sangue positivo para infecções ativas, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem.
17. Painel de triagem toxicológica positiva (teste de urina incluindo metanfetamina, opiáceos, cocaína, tetrahidrocanabinol, fenciclidina, benzodiazepínicos, barbitúricos, metadona, antidepressivos tricíclicos e anfetaminas) ou teste de álcool no ar expirado na triagem ou dia -1.
18. História de abuso ou dependência de substâncias ou história de uso recreativo de drogas intravenosas nos últimos 12 meses (por autodeclaração).
19. Histórico de transtorno por uso de álcool (dentro de 9 meses antes da triagem por autodeclaração) ou consumo de quantidades significativas de álcool (por autodeclaração), definido como > 10 drinques padrão por semana ou > 4 drinques padrão em um único dia (onde 1 bebida padrão = 360 mL de cerveja, 45 mL de destilado a 40% ou uma taça de 150 mL de vinho). Os participantes que não conseguirem se abster de álcool 72 horas antes da triagem e das visitas do Dia -1 e até a conclusão do estudo devem ser excluídos.
20. Uso de qualquer IP ou dispositivo médico experimental dentro de 30 dias para moléculas pequenas (ou 5 meias-vidas do IP se for superior a 30 dias) ou 90 dias para produtos biológicos antes da primeira administração de IP.
21. Qualquer coisa que o investigador considere colocaria em risco a segurança do participante, impediria a participação completa no estudo ou comprometeria a interpretação dos dados do estudo.
22. Cirurgia bariatrica.

23. Doença cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida, fibrilação atrial que exija anticoagulação ou qualquer outra doença cardiovascular que, na opinião do investigador, justifique a exclusão do estudo.

    Apenas para as Partes A e B:

24. Uso de (ou uso antecipado de) quaisquer medicamentos prescritos (exceto anticoncepcionais hormonais; pílulas anticoncepcionais orais [ACOs], hormônios implantáveis ​​de ação prolongada, hormônios injetáveis ​​ou um dispositivo intrauterino [DIU]), quaisquer medicamentos ou suplementos conhecidos que sejam moderados ou inibidores/indutores fortes de enzimas do citocromo P450 (CYP), medicamentos de venda livre (OTC), remédios fitoterápicos, suplementos ou vitaminas dentro de 48 horas após a administração IP e durante o curso do estudo sem aprovação prévia do Investigador e independente MILÍMETROS. A analgesia simples (paracetamol < 2 g/dia) pode ser permitida a critério do investigador.
25. História clinicamente significativa de distúrbios gastrointestinais, cardiovasculares, musculoesqueléticos, endócrinos, hematológicos, psiquiátricos, renais, hepáticos, broncopulmonares, neurológicos, imunológicos, do metabolismo lipídico ou hipersensibilidade a drogas, conforme determinado pelo investigador.

26. Histórico ou suspeita de malignidade. Os participantes com carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ que foram tratados com sucesso podem ser incluídos a critério do investigador ou pessoa designada.

    Apenas para a Parte C:

27. ALT ≥ 5 × LSN.
28. Uso de (ou uso antecipado de) quaisquer medicamentos ou suplementos conhecidos que sejam inibidores/indutores moderados ou fortes das enzimas CYP ou quaisquer medicamentos que sejam substratos do CYP2C9 com índice terapêutico estreito ou quaisquer medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 durante o curso do estudo . Medicamentos prescritos para condições médicas estáveis ​​podem ser permitidos se o investigador considerar que não irão interferir no estudo; o MM independente pode ser contatado para discutir quaisquer medicamentos específicos.
29. Participantes com condições médicas não controladas. Os participantes podem ser incluídos se tiverem uma condição médica estável (estável por pelo menos 3 meses sem mudança na medicação) que não seja considerada pelo investigador como interferindo no estudo; o MM independente pode ser contatado para discussão.
30. História de doença cardiovascular significativa, incluindo insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose de IP.
31. Diabetes mellitus não controlado (hemoglobina A1c [HbA1c] > 8,5% na triagem).
32. Malignidade nos últimos 5 anos; carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ que foi tratado com sucesso pode ser incluído a critério do Investigador ou pessoa designada.
33. História ou presença de uma condição associada a imunossupressão significativa.