En undersøgelse af INI-822 hos raske frivillige og deltagere med ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH) eller formodet NASH

Inklusionskriterier:

1. 18 til 55 år (inklusive på tidspunktet for informeret samtykke).
2. Kliniske laboratorieværdier inden for normalområdet ved screening og dag -1, som specificeret af testlaboratoriet, medmindre den vurderes at være klinisk signifikant af investigator eller udpeget.
3. Kvinderne må ikke være gravide eller ammende og skal bruge acceptabel, højeffektiv dobbelt prævention fra screening indtil 90 dage efter deres sidste dosis på IP eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Hunner må ikke donere æg fra den første dosis af IP før mindst 90 dage efter den sidste dosis af IP eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
4. Mænd skal være kirurgisk sterile (> 30 dage siden vasektomi [dokumenteret bevis] uden levedygtig sperm), eller, hvis de er involveret i seksuelle forhold med en WOCBP, skal de bruge kondom, og enten skal hans partner være kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusion , hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller en acceptabel, yderst effektiv præventionsmetode skal anvendes fra dag -1 indtil undersøgelsens afslutning. Mænd må ikke donere sæd fra den første dosis af IP før mindst 90 dage efter den sidste dosis af IP eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
5. Kan og er villig til at deltage i de nødvendige besøg på studiestedet.
6. Kan og er villig til at afholde sig fra brug af tobak og andre nikotinholdige produkter på studiestedet.
7. Er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og forud for påbegyndelsen af ​​eventuelle undersøgelsesprocedurer.

8. Normal nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed > 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault).

   Kun for del A og B:

9. Ved god generel sundhed, uden væsentlig sygehistorie og ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening og/eller før den første administration af IP, efter investigator eller udpegets skøn.

10. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2 med en maksimal kropsvægt på 120 kg.

    Kun for del C:

11. En diagnose af NASH bekræftet af 1 eller flere af følgende:

    1. Historisk leverbiopsi i overensstemmelse med NASH (tilstedeværelse af grad 1 steatose, hepatocellulær ballondannelse og lobulær inflammation) i henhold til NAFLD-aktivitetsscore.
    2. F0-3 fibrose i henhold til NASH Clinical Research Network klassifikationen inden for 1 år efter screening.
    3. En klinisk diagnose af NASH.
    4. FibroScan-aspartat aminotransferase (FAST) score > 0,35.
12. ALT > 1,5 × ULN på 2 separate tidspunkter inden for de seneste 6 måneder. Mindst 1 tidspunkt skal være ved screening, og værdierne skal være med mindst 2 ugers mellemrum.
13. Fibrose-4 (FIB-4) score ≤ 2,67, kontrolleret svækkelsesparameter (CAP) score ved FibroScan® ≥ 280 dB/m, og leverstivhedsmåling (LSM) ved FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Intet dokumenteret vægttab > 5 % i de 6 måneder forud for screening.
15. Hvis du har fået glukagon-lignende peptid 1 (GLP1) agonister, natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) hæmmere eller vitamin E (dosis > 400 IE/dag), bør den have været på en stabil dosis i mindst 3 måneder.
16. Blodpladetal > 150.000 og albumin > 3,5 mg/dL.
17. BMI ≥ 18,0 og ≤ 40,0 kg/m2.

Ekskluderingskriterier:

1. Underliggende fysisk eller psykisk medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville gøre det usandsynligt for deltageren at overholde protokollen eller gennemføre undersøgelsen pr. protokol.
2. Bloddonation eller betydeligt blodtab (> 500 ml) inden for 60 dage før den første administration af IP.
3. Plasmadonation inden for 7 dage før den første administration af IP.
4. Feber (kropstemperatur > 37,7°C) eller symptomatisk viral eller bakteriel infektion inden for 2 uger før dag 1.
5. Dysfagi, der ville begrænse evnen til at sluge IP.
6. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller følsomhed over for IP eller dets bestanddele.
7. Abnormiteter i fysisk undersøgelse ved screening og dag -1, som vurderes klinisk signifikant af investigator eller udpeget.
8. Unormale elektrokardiogram (EKG) målinger (gennemsnitligt 3 aflæsninger) ved screening og dag -1, som af investigator eller udpeget anses for at være klinisk signifikante, inklusive korrigeret QT-interval med Fridericias korrektion (QTcF) > 450 msek (mænd) eller > 470 msek (hunner).

9. Ustabile vitale tegn eller følgende værdier set ved screening eller før dosering efter 5 minutters hvile i halvliggende stilling (en unormal værdi kan gentages én gang, adskilt af mindst 5 minutter, med begge værdier dokumenteret):

   1. Systolisk blodtryk < 90 mmHg eller > 160 mmHg ELLER
   2. Diastolisk blodtryk < 50 mmHg eller > 95 mmHg ELLER
   3. Pulsfrekvens < 45 slag i minuttet (bpm) eller > 100 slag i minuttet.
10. Anamnese eller tilstedeværelse af andre årsager til leversygdom, herunder genetisk, autoimmun, viral og alkoholisk leversygdom.

11. Skrumpelever som defineret af:

    1. En tidligere historie med dekompenseret leversygdom, inklusive ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blødning ELLER
    2. F4 på tidligere leverbiopsi ELLER
    3. Historisk bevis for skrumpelever på leverbilleddannelse.
12. Anamnese med hospitalsindlæggelse eller større operation inden for 6 måneder før screening.
13. Infektioner, der kræver parenterale antibiotika inden for 6 måneder før screening.
14. Vaccination med en levende vaccine inden for 4 uger før den første administration af IP.
15. Eksponering for et hvilket som helst immunsupprimerende lægemiddel (herunder eksperimentelle terapier som en del af et klinisk studie) inden for 4 måneder før screening eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
16. Positiv blodscreening for aktive infektioner, herunder humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) ved screening.
17. Positiv toksikologisk screeningpanel (urintest inklusive metamfetamin, opiater, kokain, tetrahydrocannabinol, phencyclidin, benzodiazepiner, barbiturater, metadon, tricykliske antidepressiva og amfetamin), eller alkoholudåndingstest ved screening eller dag -1.
18. Historie om stofmisbrug eller afhængighed eller historie med rekreativt intravenøst ​​stofbrug i løbet af de sidste 12 måneder (ved egenerklæring).
19. Anamnese med alkoholforbrugsforstyrrelse (inden for 9 måneder før screening ved egenerklæring) eller indtagelse af betydelige mængder alkohol (ved egenerklæring), defineret som > 10 standarddrikke om ugen eller > 4 standarddrikke på en enkelt dag (hvor 1 standarddrik = 360 mL øl, 45 mL 40 % spiritus eller et 150 mL glas vin). Deltagere, der ikke er i stand til at afholde sig fra alkohol 72 timer før screening og dag -1 besøg og indtil undersøgelsens afslutning, skal udelukkes.
20. Brug af enhver IP eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 30 dage for små molekyler (eller 5 halveringstider af IP, hvis længere end 30 dage) eller 90 dage for biologiske lægemidler før første IP-administration.
21. Alt, hvad efterforskeren vurderer, vil bringe deltagerens sikkerhed i fare, forhindre fuldstændig deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
22. Bariatrisk kirurgi.

23. Kardiovaskulær sygdom, herunder hjertesvigt med reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion, atrieflimren, der kræver antikoagulering, eller enhver anden kardiovaskulær sygdom, der efter investigatorens mening berettiger udelukkelse fra undersøgelsen.

    Kun for del A og B:

24. Brug af (eller forventet brug af) enhver receptpligtig medicin (bortset fra hormonel prævention; p-piller [OCP'er], langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner eller en intrauterin enhed [IUD]), alle kendte lægemidler eller kosttilskud, der er moderate eller stærke hæmmere/inducere af cytokrom P450 (CYP) enzymer, håndkøbsmedicin (OTC), naturlægemidler, kosttilskud eller vitaminer inden for 48 timer efter IP-administration og i løbet af undersøgelsen uden forudgående godkendelse fra investigator og uafhængig MM. Simpel analgesi (paracetamol < 2 g/dag) kan tillades efter investigators skøn.
25. Klinisk signifikant historie med gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, endokrine, hæmatologiske, psykiatriske, nyre-, lever-, bronkopulmonære, neurologiske, immunologiske, lipidmetabolismeforstyrrelser eller lægemiddeloverfølsomhed, som bestemt af investigator.

26. Anamnese med eller mistanke om malignitet. Deltagere med basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, som er blevet behandlet med succes, kan inkluderes efter investigatorens eller den udpegede persons skøn.

    Kun for del C:

27. ALT ≥ 5 × ULN.
28. Brug af (eller forventet brug af) kendte lægemidler eller kosttilskud, der er moderate eller stærke hæmmere/inducere af CYP-enzymer eller lægemidler, der er substrater for CYP2C9 med snævert terapeutisk indeks eller lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 i løbet af undersøgelsen . Receptpligtig medicin til stabil medicinsk tilstand kan være tilladt, hvis efterforskeren vurderer, at de ikke vil forstyrre undersøgelsen; den uafhængige MM kan kontaktes for at diskutere enhver bestemt medicin.
29. Deltagere med ukontrollerede medicinske tilstande. Deltagerne kan inkluderes, hvis de har en stabil medicinsk tilstand (stabil i mindst 3 måneder uden ændring i medicinering), som af investigator ikke anses for at forstyrre undersøgelsen; den uafhængige MM kan kontaktes for drøftelse.
30. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis af IP.
31. Ukontrolleret diabetes mellitus (hæmoglobin A1c [HbA1c] > 8,5 % ved screening).
32. Malignitet inden for de sidste 5 år; basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, som er blevet behandlet med succes, kan inkluderes efter efterforskerens eller den udpegedes skøn.
33. Anamnese eller tilstedeværelse af en tilstand forbundet med betydelig immunsuppression.