Eine Studie zu INI-822 bei gesunden Freiwilligen und Teilnehmern mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) oder vermuteter NASH

Einschlusskriterien:

1. 18 bis 55 Jahre alt (einschließlich zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung).
2. Klinische Laborwerte innerhalb des normalen Bereichs beim Screening und am Tag -1, wie vom Testlabor angegeben, sofern sie vom Prüfer oder Beauftragten nicht als klinisch signifikant erachtet werden.
3. Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen und müssen vom Screening bis 90 Tage nach ihrer letzten IP-Dosis oder bis zu 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, akzeptable, hochwirksame doppelte Verhütungsmittel anwenden. Frauen dürfen ab der ersten IP-Dosis bis mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, keine Eizellen spenden.
4. Männer müssen chirurgisch steril sein (> 30 Tage seit der Vasektomie [dokumentierte Beweise] ohne lebensfähige Spermien) oder, wenn sie sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP haben, müssen sie ein Kondom verwenden und entweder sein Partner muss chirurgisch steril sein (z. B. Eileiterverschluss). (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode muss vom ersten Tag bis zum Abschluss der Studie angewendet werden. Männer dürfen ab der ersten IP-Dosis bis mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, kein Sperma spenden.
5. Fähig und bereit, an den notwendigen Besuchen am Studienort teilzunehmen.
6. Kann und willens sein, während des Aufenthalts am Studienort auf den Konsum von Tabak und anderen nikotinhaltigen Produkten zu verzichten.
7. Kann und willens sein, nach Erläuterung der Art der Studie und vor Beginn etwaiger Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

8. Normale Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min nach Cockcroft-Gault).

   Nur für Teile A und B:

9. Bei gutem allgemeinen Gesundheitszustand, ohne nennenswerte Krankengeschichte und ohne klinisch signifikante Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und/oder vor der ersten Verabreichung von IP, nach Ermessen des Prüfarztes oder seines Beauftragten.

10. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 30,0 kg/m2 bei einem maximalen Körpergewicht von 120 kg.

    Nur für Teil C:

11. Eine NASH-Diagnose, bestätigt durch einen oder mehrere der folgenden Punkte:

    1. Historische Leberbiopsie im Einklang mit NASH (Vorhandensein von Steatose Grad 1, hepatozellulärer Ballonbildung und lobulärer Entzündung) gemäß NAFLD-Aktivitätsscore.
    2. F0-3-Fibrose gemäß der Klassifikation des NASH Clinical Research Network innerhalb eines Jahres nach dem Screening.
    3. Eine klinische Diagnose von NASH.
    4. FibroScan-Aspartat-Aminotransferase (FAST)-Score > 0,35.
12. ALT > 1,5 × ULN zu 2 verschiedenen Zeitpunkten in den letzten 6 Monaten. Es muss mindestens ein Zeitpunkt beim Screening liegen und die Werte müssen mindestens 2 Wochen auseinander liegen.
13. Fibrosis-4 (FIB-4)-Score ≤ 2,67, Controlled Attenuation Parameter (CAP)-Score durch FibroScan® ≥ 280 dB/m und Lebersteifheitsmessung (LSM) durch FibroScan® ≤ 14 kPa.
14. Kein dokumentierter Gewichtsverlust von > 5 % in den 6 Monaten vor dem Screening.
15. Wenn Sie Glucagon-ähnliche Peptid-1-Agonisten (GLP1), Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-Hemmer (SGLT2) oder Vitamin E (Dosis > 400 IE/Tag) einnehmen, sollte die Dosis seit mindestens 3 Monaten stabil sein.
16. Thrombozytenzahl > 150.000 und Albumin > 3,5 mg/dl.
17. BMI ≥ 18,0 und ≤ 40,0 kg/m2.

Ausschlusskriterien:

1. Eine zugrunde liegende physische oder psychische Erkrankung, die es nach Ansicht des Prüfers unwahrscheinlich macht, dass der Teilnehmer das Protokoll einhält oder die Studie gemäß Protokoll abschließt.
2. Blutspende oder erheblicher Blutverlust (> 500 ml) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP.
3. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP.
4. Fieber (Körpertemperatur > 37,7 °C) oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1.
5. Dysphagie, die die Fähigkeit zum Schlucken von IP einschränken würde.
6. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Empfindlichkeit gegenüber dem IP oder seinen Bestandteilen.
7. Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und am ersten Tag, die vom Prüfer oder Beauftragten als klinisch bedeutsam erachtet werden.
8. Abnormale Elektrokardiogramm-Messungen (EKG) (durchschnittlich 3 Messwerte) beim Screening und am Tag -1, die vom Prüfer oder Beauftragten als klinisch signifikant angesehen werden, einschließlich korrigiertem QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur (QTcF) > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen).

9. Instabile(s) Vitalzeichen oder die folgenden Werte, die beim Screening oder vor der Dosierung nach 5 Minuten Ruhe in halber Rückenlage beobachtet wurden (ein abnormaler Wert kann einmal im Abstand von mindestens 5 Minuten wiederholt werden, wobei beide Werte dokumentiert werden müssen):

   1. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 160 mmHg ODER
   2. Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 95 mmHg ODER
   3. Pulsfrequenz < 45 Schläge pro Minute (bpm) oder > 100 bpm.
10. Vorgeschichte oder Vorhandensein anderer Ursachen einer Lebererkrankung, einschließlich genetischer, autoimmuner, viraler und alkoholbedingter Lebererkrankungen.

11. Leberzirrhose im Sinne von:

    1. Eine Vorgeschichte einer dekompensierten Lebererkrankung, einschließlich Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder Varizenblutung ODER
    2. F4 bei vorheriger Leberbiopsie ODER
    3. Historischer Nachweis einer Leberzirrhose in der Leberbildgebung.
12. Vorgeschichte von Krankenhausaufenthalten oder größeren chirurgischen Eingriffen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
13. Infektionen, die parenterale Antibiotika innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern.
14. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
15. Exposition gegenüber einem signifikant immunsupprimierenden Medikament (einschließlich experimenteller Therapien im Rahmen einer klinischen Studie) innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
16. Positiver Bluttest auf aktive Infektionen, einschließlich des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening.
17. Positives toxikologisches Screening-Panel (Urintest einschließlich Methamphetamin, Opiate, Kokain, Tetrahydrocannabinol, Phencyclidin, Benzodiazepine, Barbiturate, Methadon, trizyklische Antidepressiva und Amphetamin) oder Alkohol-Atemtest beim Screening oder am Tag -1.
18. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Vorgeschichte von intravenösem Freizeitdrogenkonsum in den letzten 12 Monaten (durch Selbsterklärung).
19. Vorgeschichte einer Alkoholmissbrauchsstörung (innerhalb von 9 Monaten vor dem Screening laut Selbsterklärung) oder Konsum erheblicher Mengen Alkohol (laut Selbsterklärung), definiert als > 10 Standardgetränke pro Woche oder > 4 Standardgetränke an einem einzelnen Tag (wobei 1 Standardgetränk = 360 ml Bier, 45 ml 40 %ige Spirituose oder ein 150 ml Glas Wein. Teilnehmer, die 72 Stunden vor dem Screening und den Besuchen am ersten Tag sowie bis zum Abschluss der Studie nicht auf Alkohol verzichten können, sind auszuschließen.
20. Verwendung eines IP oder eines medizinischen Prüfgeräts innerhalb von 30 Tagen für kleine Moleküle (oder 5 Halbwertszeiten des IP, wenn mehr als 30 Tage) oder 90 Tagen für Biologika vor der ersten IP-Verabreichung.
21. Alles, was nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.
22. Adipositaschirurgie.

23. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz mit verringerter linksventrikulärer Ejektionsfraktion, Vorhofflimmern, das eine Antikoagulation erfordert, oder jede andere Herz-Kreislauf-Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Ausschluss aus der Studie rechtfertigt.

    Nur für Teile A und B:

24. Verwendung (oder voraussichtliche Verwendung) verschreibungspflichtiger Medikamente (außer hormoneller Empfängnisverhütung; orale Kontrazeptiva [OCPs], langwirksame implantierbare Hormone, injizierbare Hormone oder ein Intrauterinpessar [IUP]), alle bekannten Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, die moderat sind oder starke Inhibitoren/Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen, rezeptfreie (OTC) Medikamente, pflanzliche Heilmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Vitamine innerhalb von 48 Stunden nach IP-Verabreichung und im Verlauf der Studie ohne vorherige Genehmigung des Prüfarztes und unabhängig MM. Eine einfache Analgesie (Paracetamol < 2 g/Tag) kann nach Ermessen des Prüfers zulässig sein.
25. Klinisch signifikante Vorgeschichte von gastrointestinalen, kardiovaskulären, muskuloskelettalen, endokrinen, hämatologischen, psychiatrischen, renalen, hepatischen, bronchopulmonalen, neurologischen, immunologischen, Fettstoffwechselstörungen oder Arzneimittelüberempfindlichkeiten, wie vom Prüfarzt festgestellt.

26. Vorgeschichte oder Verdacht auf Malignität. Teilnehmer mit Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ, die erfolgreich behandelt wurden, könnten nach Ermessen des Prüfarztes oder seines Beauftragten eingeschlossen werden.

    Nur für Teil C:

27. ALT ≥ 5 × ULN.
28. Verwendung (oder voraussichtliche Verwendung) aller bekannten Arzneimittel oder Nahrungsergänzungsmittel, die mäßige oder starke Inhibitoren/Induktoren von CYP-Enzymen sind, oder aller Arzneimittel, die Substrate von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite sind, oder aller Arzneimittel, die im Verlauf der Studie durch CYP3A4 metabolisiert werden . Verschreibungspflichtige Medikamente für einen stabilen Gesundheitszustand können zulässig sein, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass sie die Studie nicht beeinträchtigen. Der unabhängige MM kann kontaktiert werden, um bestimmte Medikamente zu besprechen.
29. Teilnehmer mit unkontrollierten Erkrankungen. Teilnehmer können eingeschlossen werden, wenn sie einen stabilen Gesundheitszustand haben (stabil für mindestens 3 Monate ohne Änderung der Medikation), der nach Ansicht des Prüfarztes die Studie nicht beeinträchtigt; Der unabhängige MM kann zur Diskussion kontaktiert werden.
30. Vorgeschichte schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzversagen, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IP-Dosis.
31. Unkontrollierter Diabetes mellitus (Hämoglobin A1c [HbA1c] > 8,5 % beim Screening).
32. Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre; Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Karzinome in situ, die erfolgreich behandelt wurden, können nach Ermessen des Prüfers oder Beauftragten einbezogen werden.
33. Anamnese oder Vorliegen einer Erkrankung, die mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht.