Tebentafusp nel melanoma uveale metastatico positivo per HLA-A*0201 precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

Melanoma uveale metastatico (mUM) non trattato confermato istologicamente o citologicamente.

Genotipo HLA-A*0201 positivo valutato utilizzando un metodo di tipizzazione del sangue certificato CLIA e confermato da una revisione centrale.

• Se lo stato HLA-A non è noto, il sangue per il test HLA-A deve essere inviato durante lo screening e lo stato positivo HLA-A*0201 confermato prima dell'arruolamento utilizzando un metodo di tipizzazione del sangue certificato CLIA.
• Se è noto che il paziente è HLA-A*0201 positivo, queste informazioni devono essere fornite nel pacchetto di screening ed esaminate a livello centrale dal PI curante e dallo sperimentatore-sponsor prima dell'arruolamento.

• Le seguenti metodologie di test HLA sono adatte per determinare la positività all'HLA-A*0201:

  • Test multiplex basati su PCR in tempo reale eseguiti da entità tra cui, a titolo esemplificativo, Labcorp e la Croce Rossa americana.
  • Test HLA come parte della tecnologia di profilazione molecolare del sangue periferico, inclusa ma non limitata alla tecnologia di profilazione molecolare di Caris Life Sciences.
• I pazienti sono disposti a sottoporsi alla valutazione del ctDNA utilizzando il test Signatera.
• Hanno fornito una biopsia appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
• Funzione organica adeguata sui laboratori di screening ottenuti entro 4 settimane dalla settimana 1 giorno 1

• Deve soddisfare i seguenti criteri relativi al trattamento precedente:

  • Nessuna precedente terapia sistemica nel contesto metastatico o avanzato inclusa la chemioterapia o terapia mirata.

    • NOTA: i pazienti devono essere naïve a tebentafusp.
    • NOTA: i pazienti non devono aver ricevuto in precedenza una terapia con inibitori del checkpoint immunitario diretta contro PD-1, CTLA-4, LAG-3 somministrata in ambito adiuvante e/o neoadiuvante, a meno che tale terapia non sia stata ricevuta >6 mesi prima della diagnosi iniziale di mUM.
  • Nessuna precedente terapia regionale diretta al fegato, inclusa chemioterapia, radioterapia o embolizzazione.
  • È consentita la precedente resezione chirurgica della malattia oligometastatica.
  • È consentita una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante purché somministrata in ambito curativo in pazienti con malattia localizzata.
• Aspettativa di vita >6 mesi stimata dallo sperimentatore.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening.
• I pazienti hanno una malattia misurabile secondo RECIST v.1.1.
• Tutte le altre condizioni mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili, a giudizio dello sperimentatore, per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio, anafilassi) ad altri farmaci biologici o anticorpi monoclonali.

• Malattia cardiaca clinicamente significativa o funzionalità cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti:

  • Malattia cardiaca clinicamente significativa e/o non controllata come insufficienza cardiaca congestizia (grado ≥ 2 della New York Heart Association), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa che attualmente richiede trattamento medico.

  • QTcF > 470 msec all'elettrocardiogramma (ECG) di screening o sindrome congenita del QT lungo.

    • NOTA: se l'intervallo QTcF automatizzato iniziale è > 470 msec allo screening, allo scopo di determinare l'idoneità, il QTcF medio, basato su almeno 3 ECG ottenuti in un breve intervallo di tempo (ovvero entro 30 minuti), deve essere determinato manualmente da una persona medico qualificata.
    • NOTA: infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile < 6 mesi prima dello screening.
• Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o non trattate o metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono dosi di corticosteroidi nelle 3 settimane precedenti per studiare il Giorno 1.

• Presenza di metastasi cerebrali attive.

  • NOTA: i pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se tutte le lesioni sono state trattate chirurgicamente e/o radiochirurgicamente e non vi è evidenza di progressione per almeno 2 settimane mediante risonanza magnetica prima della prima dose del farmaco in studio.
  • NOTA: sono esclusi i pazienti con evidenza di malattia leptomeningea.

• Infezione attiva che richiede terapia antibiotica sistemica.

  • NOTA: i pazienti che necessitano di antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato la terapia almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.

• Anamnesi nota di infezione attiva non controllata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e/o virus dell'epatite C (HCV).

  • NOTA: il test per HIV, HBV e/o HCV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato o che il paziente non abbia una storia di infezione da HBV/HCV e/o HIV.
  • NOTA: possono essere arruolati pazienti con infezione da HBV e/o HCV trattata in modo curativo. In questi casi, la risoluzione dell'HBV (DNA quantitativo dell'HBV) e/o dell'HCV (RNA quantitativo dell'HCV) deve essere documentata utilizzando un test quantitativo della carica virale.
  • NOTA: possono essere arruolati pazienti con HIV che sono stabilmente controllati con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con una bassa carica virale dell'HIV. In questi casi, il controllo stabile è definito come HAART conforme con una conta di CD4 ≥200 cellule/μL e una bassa carica virale è definita come <200 copie/ml sui test eseguiti durante lo screening.

• Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue:

  • Carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo, carcinomi basocellulari e squamocellulari resecati.
  • Tumori maligni trattati in modo curativo e che non si sono ripresentati nei 2 anni precedenti il ​​trattamento in studio;
  • Qualsiasi tumore maligno considerato indolente che non ha mai richiesto la valutazione dello sponsor-investigatore della terapia.
• Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello Sponsor-Sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, conformità alle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio.
• Pazienti che ricevono terapia steroidea sistemica o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore a qualsiasi livello di dose, poiché questi potrebbero interferire con il meccanismo d'azione del trattamento in studio.

NOTA: le terapie steroidee locali (ad es. farmaci otici, oftalmici, intrarticolari o inalatori) sono accettabili.

• Storia di malattia autoimmune sintomatica tra cui:

  • Malattia polmonare interstiziale.
  • Polmonite che richiede trattamento con corticosteroidi o polmonite in atto.
  • Colite o malattia infiammatoria intestinale. NOTA: Tuttavia, possono essere arruolati pazienti con una storia di malattia autoimmune che sono attualmente in terapia di replezione ormonale fisiologica (prednisone o equivalente di 10 mg o meno) e che sono altrimenti asintomatici.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio (procedure minimamente invasive come broncoscopia, biopsia tumorale, inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori e non sono esclusivi).
• Radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa in un campo limitato, come per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale dolorosa a livello focale.
• Uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. È consentito un agente stimolante l'eritroide purché sia ​​stato iniziato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente non sia dipendente dalla trasfusione di globuli rossi.
• Donne incinte, che potrebbero rimanere incinte o che allattano (dove per gravidanza si intende lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione).
• Donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in studio e debbano accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo l'ultimo dose del prodotto sperimentale; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo momento deve essere discussa con un medico responsabile.
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera dall'arruolamento fino al trattamento e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.
• Ricezione di vaccini vivi o attenuati 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. I pazienti possono ricevere vaccinazioni durante il trattamento.

6.2.18 SPECIFICO SOTTOSTUDIO IMAGING:

• Soggetti con disfunzione splenica o in stato post splenectomia. I soggetti post-splenectomia che sviluppano una milza accessoria con evidenza clinica e radiografica della funzione splenica saranno ammessi previa approvazione da parte dello sperimentatore-sponsor.
• Ricezione di eventuali vaccinazioni 2 settimane prima della somministrazione di 89Zr-Df-crefmirlimab (W1D-1, W9D-1).