Uno studio su soggetti con neoplasia intraepiteliale cervicale associata a papillomavirus umano 16 o 18 di grado 2 o 3

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida del sito di studio.
2. Donna di età compresa tra 18 e 45 anni al momento della firma dell'ICF per la Parte A e di età compresa tra 18 e 55 anni al momento della firma dell'ICF per la Parte B.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≤30 kg/m2.
4. Diagnosi patologica di CIN di grado 2 o 3 confermata dai revisori patologici centrali entro 12 settimane prima della somministrazione della prima vaccinazione in studio.
5. La lesione di CIN di grado 2 o 3 è sufficientemente grande per consentire la biopsia istopatologica allo screening e durante il trattamento.
6. Ha una colposcopia soddisfacente allo screening, cioè l'intera lesione e l'intera giunzione squamocolonnare (zona di trasformazione di tipo 1 o 2) sono visualizzabili mediante colposcopia;
7. Infezione da HPV ad alto rischio confermata con HPV16+ e/o HPV18+ mediante un test del DNA ad alto rischio disponibile in commercio (ad es. test Cobas® HPV di Roche).

8. L'adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica viene determinata dallo sperimentatore, sulla base dell'anamnesi medica, dell'esame fisico e dei risultati dei test di laboratorio allo screening:

   1. Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL, emoglobina (HGB) ≥ 9 g/dL e piastrine ≥ 100.000/μL.
   2. Funzione renale: creatinina ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN).
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Le donne in età fertile (WOCBP) accettano di rimanere sessualmente astinenti, di usare contraccettivi efficaci dal punto di vista medico (ad esempio, contraccezione complessa, preservativo maschile e spermicida, cerotti contraccettivi, metodi di barriera, spermicida, ecc.), dall'arruolamento fino a 9 mesi dopo l'ultimo iniezione o avere un partner sterile (cioè vasectomia).
10. In grado e disposto a rispettare tutte le procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. Adenocarcinoma cervicale in situ (AIS), o cellule endometriali o ghiandolari atipiche, o evidenza di carcinoma cervicale invasivo alla biopsia cervicale entro 12 settimane prima della somministrazione della prima vaccinazione in studio.
2. Neoplasia intraepiteliale di alto grado o carcinoma invasivo della vulva, della vagina o dell'ano.
3. Storia di grave allergia a qualsiasi vaccino o grave reazione di ipersensibilità a un ingrediente noto (ad esempio PEG) dell'iniezione RG002 giudicata dallo sperimentatore.
4. Infezione attiva da virus dell'herpes simplex (HSV).
5. Test sierologico positivo allo screening per il virus HIV, infezione da sifilide attiva o antigene di superficie positivo del virus dell'epatite B (HbsAg) e numero di copie dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 500 UI/mL (o 2500 copie, o il limite inferiore del valore di rilevamento positivo del centro di studio) allo screening, o HbsAg (-), anticorpo core dell'epatite B (HbcAb) (+) e numero di copie di HBV DNA ≥ 500 UI/mL (o 2500 copie , o il limite inferiore del valore di rilevamento positivo del centro di studio) dopo il trattamento dell'infezione da HBV, o positività agli anticorpi dell'epatite C (HCV-Ab) e all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) ≥ ULN del centro di studio.
6. Soggetti con una condizione concomitante di malattia del fegato grasso allo screening.
7. Soggetti con diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 10mmol/L) dopo trattamento farmacologico allo screening.
8. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come l'aritmia ventricolare che richiede un intervento clinico; ECG a 12 derivazioni ripetuto con intervallo QTcF ≥ 470 msec; sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima somministrazione; Classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado III o ipertensione che non può essere controllata clinicamente (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg).
9. Intervento chirurgico maggiore (eccetto interventi chirurgici a fini diagnostici) entro 4 settimane prima della prima somministrazione o previsto intervento chirurgico maggiore (eccetto interventi chirurgici a fini diagnostici) durante il periodo di studio; Se si è verificato un intervento chirurgico maggiore > 4 settimane prima della prima somministrazione dello studio, l'individuo deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima della prima somministrazione dello studio.
10. Tendenza emorragica ereditaria o disfunzione della coagulazione, o storia di trombosi o malattia emorragica, o necessità di uso continuo di anticoagulanti.
11. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o un risultato positivo al test sierico della gonadotropina corionica umana (HCG) allo screening (Visita 1) o un test di gravidanza pre-vaccinazione positivo sulle urine alla Visita 2 (e alle successive visite di vaccinazione).

12. Attualmente riceve o ha ricevuto un trattamento con steroidi sistemici nei seguenti dosaggi prima della somministrazione della prima vaccinazione in studio.

    1. Corticosteroidi a lungo termine: ≥ 0,5 mg/kg/giorno di prednisolone orale o equivalente, entro 30 giorni prima della somministrazione della prima vaccinazione in studio.
    2. Corticosteroidi sporadici: ≥ 1 mg/kg/die di prednisolone orale o equivalente per 2 o più cicli brevi di > 3 giorni.

    Nota: l'uso attuale o recente di colliri o terapia con glucocorticoidi inalatori è accettabile.

13. Immunosoppressione dovuta a trattamento per malattie concomitanti o anamnesi medica: trattamento per l'HIV, farmaci antireumatici, trapianto di organi o midollo osseo o trattamento correlato.
14. Trattamento sistemico per neoplasie maligne entro 2 anni dall'arruolamento.
15. Somministrazione di qualsiasi prodotto sanguigno entro 3 mesi dall'arruolamento.
16. Somministrazione di qualsiasi vaccino entro 4 settimane dall'arruolamento.
17. Una storia di qualsiasi vaccinazione terapeutica contro l'HPV (è accettabile la vaccinazione profilattica contro l'HPV commercialmente approvata).
18. Altre condizioni o terapie precedenti che, a giudizio dello sperimentatore, compromettono il benessere del soggetto o possono confondere i risultati dello studio.
19. Tatuaggi, cicatrici o lesioni/eruzioni attive entro 2 cm dal sito previsto per la vaccinazione (muscolo deltoide) o qualsiasi elettrocatetere impiantabile, che potrebbero influenzare l'osservazione della sicurezza.
20. Eventi avversi che non ritornano al grado 1 durante il periodo di screening.
21. I soggetti stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio con un farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla firma del consenso informato.
22. Soggetti che secondo lo sperimentatore hanno una storia di altre malattie sistemiche gravi o che non sono idonei a partecipare allo studio per qualsiasi altro motivo (il soggetto ha malattie mentali, abuso di alcol, uso di droghe o abuso di droghe che possono influenzare la sua conformità con dello studio o potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio).