ASTX727 e Dasatinib per il trattamento del cromosoma Philadelphia di nuova diagnosi o leucemia mieloide cronica positiva per BCR-ABL in fase cronica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di LMC positivo al cromosoma Philadelphia (Ph) o BCR-ABL positivo nella LMC in fase cronica iniziale (cioè, tempo dalla diagnosi = < 12 mesi). Fatta eccezione per l'idrossiurea e/o da 1 a 2 dosi di citarabina, i pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente o minima, definita come < 1 mese (30 giorni) di precedente inibitore della tirosin-chinasi (TKI) approvato dalla Food and Drug Administration (FDA)

  • L'evoluzione clonale definita come la presenza di ulteriori anomalie cromosomiche diverse dal cromosoma Ph è stata storicamente inclusa come criterio per la fase accelerata. Tuttavia, i pazienti con evoluzione clonale come unico criterio di fase accelerata hanno una prognosi significativamente migliore e, quando presenti alla diagnosi, potrebbero non influire affatto sulla prognosi. Pertanto, i pazienti con evoluzione clonale e nessun altro criterio per la fase accelerata saranno eleggibili per questo studio
• Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia secondaria alla malattia di Gilbert, nel qual caso dovrebbe essere < 2,5 x ULN)
• Transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) < 3 x ULN
• Creatinina < 1,5 x ULN
• I pazienti devono firmare un consenso informato indicando di essere a conoscenza della natura sperimentale di questo studio, in linea con le politiche dell'ospedale

Criteri di esclusione:

• Malattia cardiaca di classe 3-4 della New York Heart Association (NYHA).

• Sintomi cardiaci: i pazienti che soddisfano i seguenti criteri non sono idonei a meno che non siano autorizzati dalla cardiologia:

  • Angina incontrollata entro 3 mesi
  • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
  • Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta).
  • Intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 460 msec)

  • Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

    • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
    • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
• I pazienti con disturbi psichiatrici attivi e non controllati includono: psicosi, depressione maggiore e disturbi bipolari
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (non è richiesto il test HIV)

• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sistemica incontrollata e/o attiva (virale, batterica o fungina)
  • Virus dell'epatite cronica B (HBV) o dell'epatite C (HCV) che richiedono un trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (es. antigene di superficie dell'epatite B [HBs] negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-epatite B core [HBc] negativo) o anticorpi anti-HBc positivi da immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) possono partecipare
• Le donne in età fertile devono praticare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile (WOCBP) devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Le donne devono continuare il controllo delle nascite per la durata della sperimentazione e almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Sono escluse le donne in gravidanza o in allattamento. Tutti i WOCBP devono avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere per la prima volta il prodotto sperimentale. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere il farmaco oggetto dello studio e non deve essere arruolata nello studio

• Sono esclusi i pazienti in fase cronica tardiva (cioè, tempo dalla diagnosi al trattamento > 12 mesi), accelerata (eccetto quanto indicato nei criteri di inclusione) o fase blastica. Le definizioni delle fasi LMC sono le seguenti:

  • Fase cronica precoce: tempo dalla diagnosi alla terapia =< 12 mesi
  • Fase cronica tardiva: tempo dalla diagnosi alla terapia > 12 mesi
  • Fase blastica: presenza del 30% o più di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo

  • LMC in fase accelerata: presenza di una delle seguenti caratteristiche:

    • Blasti periferici o midollari 15% o più
    • Basofili periferici o midollari 20% o più
    • Trombocitopenia < 100 x 10^9/L non correlata alla terapia
    • Malattia blastica extramidollare documentata al di fuori del fegato o della milza