Clear Me: studio di intercettazione per individuare ed eliminare la malattia molecolare residua in pazienti con melanoma ad alto rischio (ClearMe)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento dello screening o età del consenso secondo la legge.
2. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta localmente (ad esempio, privacy dei dati) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
5. Melanoma cutaneo o della mucosa confermato istologicamente.
6. Soggetti con melanoma ad alto rischio con stadiazione della malattia per i quali è stato dimostrato che l'immunoterapia adiuvante riduce il rischio di recidiva rispetto all'osservazione (stadio della malattia: 2B, 2C, 3A, 3B, 3C, 3D, 4 completamente resecato).
7. Sono necessari campioni di archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) per studi correlati sui biomarcatori (1 H&E e 10 vetrini da 5 micron non colorati). Se l'intervento chirurgico verrà eseguito dopo aver firmato il consenso, è consentito l'FFPE del tumore derivante da tale intervento.
8. Il paziente è un candidato per il trattamento definitivo: compreso l'intervento chirurgico e l'immunoterapia adiuvante postoperatoria con o senza radiazioni per il controllo locale.
9. Nessuna malattia rilevabile tramite imaging (TAC, risonanza magnetica, con o senza tomografia a emissione di positroni (PET)). Tabella 4.1.2-1 : Criteri per un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo
10. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Sezione 8.1.1 per la definizione di donne in età fertile e per una descrizione dei metodi contraccettivi altamente efficaci) da screening fino a 180 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio. Si raccomanda vivamente che il partner maschile di un soggetto femminile utilizzi anche il preservativo maschile più spermicida durante questo periodo. La cessazione della contraccezione dopo questo momento deve essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
11. I soggetti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile con spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto la dose finale del trattamento in studio. Si raccomanda vivamente che anche la compagna di un soggetto di sesso maschile utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo, come descritto nella Sezione 8.1.2. Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 180 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi del melanoma uveale.
2. Qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica per il melanoma. Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante. È consentito l’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva).
3. Evidenza di malattia metastatica alla stadiazione chirurgica e radiologica.
4. Storia del trapianto d'organo allogenico.
5. Anamnesi di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad anti-PD-1 o anti-LAG-3 o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
6. Storia di immunodeficienza primaria attiva.

7. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi (inclusa la malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, colite o morbo di Crohn], diverticolite immuno-correlata [una precedente diverticolite nel contesto di diverticolosi è consentita a condizione che non sia attiva], lupus eritematoso sistemico, sindrome da sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.].

   Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Partecipanti con vitiligine o alopecia
   2. Partecipanti con ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica. I partecipanti senza malattia attiva nell'ultimo anno possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il ricercatore principale
   4. Partecipanti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
8. Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) [HBsAg]) o epatite C (HCV). Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Sono ammessi soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ben controllato.
9. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, malattia coronarica clinicamente rilevante o storia di infarto miocardico negli ultimi 4 mesi o alto rischio di aritmia non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (EA) o compromettere la capacità del partecipante di fornire il consenso informato scritto.

10. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
    4. Partecipanti con una storia di cancro alla prostata (stadio tumore/linfonodi/metastasi) di Stadio ≤ T2cN0M0 senza recidiva o progressione biochimica e che, a giudizio dello sperimentatore, non sono ritenuti necessitanti di un intervento attivo
11. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 500 msec calcolato da tre ECG.
12. Precedente terapia con nivolumab o relatlimab.

13. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. Fanno eccezione a questo criterio (cfr. sezione 4.7.1.1):

    1. Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. Nota: i partecipanti non devono ricevere il vaccino vivo durante il trattamento con l'intervento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. Qualora i partecipanti fossero considerati candidati per il vaccino contro il vaiolo delle scimmie, il caso dovrà essere discusso con il ricercatore principale coordinatore.
15. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 28 giorni prima della randomizzazione o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che lo studio non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico .
16. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
17. Solo per le donne - attualmente in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o che allattano.
18. Soggetti che non sono in grado di fornire volontariamente il consenso o non sono in grado di rispettare le procedure del protocollo.