Clear Me: Interception Trial k detekci a odstranění molekulárního reziduálního onemocnění u pacientů s vysoce rizikovým melanomem (ClearMe)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době screeningu nebo věk souhlasu podle zákona.
2. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. ochrana osobních údajů) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
5. Histologicky potvrzený kožní nebo slizniční melanom.
6. Subjekty s vysokým rizikem melanomu se stagingem onemocnění, u kterého bylo prokázáno, že adjuvantní imunoterapie snižuje riziko relapsu oproti pozorování (stádium onemocnění: 2B, 2C, 3A, 3B, 3C, 3D, 4 plně resekované).
7. Pro korelativní studie biomarkerů jsou vyžadovány archivní vzorky nádorového formalínu fixované a zalité v parafínu (FFPE) (1 H&E a 10 nebarvených 5mikrometrových sklíček). Pokud bude operace provedena po podepsání souhlasu, pak je povolen nádor FFPE z této operace.
8. Pacient je kandidátem na definitivní léčbu: včetně chirurgického zákroku a pooperační adjuvantní imunoterapie s nebo bez ozařování pro lokální kontrolu.
9. Žádné zjistitelné onemocnění pomocí zobrazování (CT sken, MRI, s nebo bez pozitronové emisní tomografie (PET) CT). Tabulka 4.1.2-1 : Kritéria pro adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně
10. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (definice žen ve fertilním věku a popis vysoce účinných metod antikoncepce viz kapitola 8.1.1). screeningu do 180 dnů po poslední dávce studijní léčby. Důrazně se doporučuje, aby mužský partner ženy během tohoto období používal také mužský kondom a spermicid. Vysazení antikoncepce po tomto okamžiku je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce.
11. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky studijní léčby používat mužský kondom se spermicidem. Důrazně se doporučuje, aby partnerka mužského subjektu během tohoto období také používala vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno v části 8.1.2. Kromě toho se muži musí během studie a 180 dnů po poslední dávce studijní léčby zdržet dárcovství spermií.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza uveálního melanomu.
2. Jakákoli předchozí systémová protinádorová léčba melanomu. Jakákoli souběžná protinádorová léčba. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je povoleno.
3. Průkaz metastatického onemocnění při chirurgickém a radiologickém stagingu.
4. Historie alogenní transplantace orgánů.
5. Anamnéza alergických reakcí nebo přecitlivělosti přisuzovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako anti-PD-1 nebo anti-LAG-3 nebo kterékoli z jejich pomocných látek.
6. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.

7. Aktivní autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida související s imunitou [předchozí divertikulitida v kontextu divertikulózy je povolena za předpokladu, že není aktivní], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesovou chorobou, revmatoidní artritidou, hypofyzitidou, uveitidou atd.].

   Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Účastníci s vitiligem nebo alopecií
   2. Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. Účastníci bez aktivního onemocnění v posledním 1 roce mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním řešitelem
   4. Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
8. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) [HBsAg]) nebo hepatitida C (HCV). Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. Subjekty s dobře kontrolovaným virem lidské imunodeficience (HIV) jsou povoleny.
9. nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, klinicky relevantního onemocnění koronárních tepen nebo infarktu myokardu v anamnéze za poslední 4 měsíce nebo vysokého rizika nekontrolované arytmie, aktivní intersticiální plicní choroby, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozily schopnost účastníka dát písemný informovaný souhlas.

10. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
    4. Účastníci s anamnézou rakoviny prostaty (stadium nádoru/uzliny/metastázy) stadia ≤ T2cN0M0 bez biochemické recidivy nebo progrese a u kterých se podle názoru zkoušejícího nemá za to, že vyžadují aktivní intervenci
11. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 500 ms vypočítaný ze tří EKG.
12. Předchozí léčba nivolumabem nebo relatlimabem.

13. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studijní intervence. Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria (viz oddíl 4.7.1.1):

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
14. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Účastníci by neměli dostávat živou vakcínu během studijního zásahu a až 30 dnů po poslední dávce studijního zásahu. Pokud budou účastníci považováni za kandidáty na vakcínu proti opičím neštovicím, bude nutné případ projednat s koordinujícím hlavním zkoušejícím.
15. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 28 dnech před randomizací nebo souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie .
16. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
17. Pouze pro ženy – aktuálně těhotné (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojící.
18. Subjekty, které nejsou schopny dobrovolně poskytnout souhlas nebo nejsou schopny dodržet procedury protokolu.