Strategia basata sulla malattia residua minima con reindirizzamento delle cellule T dopo il trattamento con daratumumab, bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) nel mieloma multiplo di nuova diagnosi (IFm2022-01)

Criterio di inclusione:

Ogni potenziale paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:

Età, tipo di paziente, caratteristiche della malattia

1. I pazienti di sesso maschile o femminile devono avere almeno 18 anni di età al momento del consenso e meno di 66 anni.
2. Mieloma multiplo documentato che soddisfa i criteri CRAB (aumento di calcio, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee) e malattia misurabile (Fonte: Rajkumar 2014)
3. Pazienti di nuova diagnosi idonei alla terapia ad alte dosi e alla terapia con cellule staminali autologhe.
4. Avere un punteggio del performance status Karnofsky ≥50% (punteggio ECOG del performance status ECOG dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤2.

5. Avere valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri.

   Requisiti relativi a sesso e contraccettivi/barriera

6. Una paziente di sesso femminile in età fertile deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 10-14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e nuovamente a un test di gravidanza su siero o su urine entro 24 ore dall'inizio del trattamento in studio e deve accettare ulteriori test su siero o urine test di gravidanza sulle urine durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio.

7. Una paziente donna deve essere:

   1. Non in età fertile, o
   2. Di potenziale fertile e 1) Praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili, incluso un metodo contraccettivo altamente efficace e un altro metodo contraccettivo efficace a partire da 4 settimane prima della somministrazione, durante lo studio, anche durante le interruzioni della somministrazione e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. Per i pazienti in età fertile.
8. Una paziente deve accettare di non donare o congelare ovociti per uso futuro, ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose di altri trattamenti in studio. Le pazienti di sesso femminile devono prendere in considerazione la conservazione degli ovuli prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
9. Un paziente di sesso maschile deve indossare un preservativo (con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) quando intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio trattamenti. Se il partner del paziente maschio è una donna in età fertile, anche lei deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.

10. Un paziente maschio deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose dello studio. I pazienti di sesso maschile devono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.

    Consenso informato

11. Il consenso informato scritto volontario deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle normali cure mediche, fermo restando che il paziente può ritirare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudicare le future cure mediche.
12. Disposti e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate nel presente protocollo.
13. Affiliazione al sistema di previdenza sociale francese o beneficiario di tale sistema.

Criteri di non inclusione:

Condizioni mediche

1. Neuropatia periferica o dolore neuropatico Grado 2 o superiore, come definito dall'NCI CTCAE Versione 5.0.
2. Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato 1 (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti con BPCO nota o sospetta o asma e i pazienti devono essere esclusi se FEV1 <50% del normale previsto.
3. Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni, asma non controllata di qualsiasi classificazione. Si noti che il test del FEV1 è richiesto per i pazienti con asma nota o sospetta e i pazienti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del normale previsto.
4. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. Se si sospetta uno dei due, sono necessarie una RM dell'intero cervello e una citologia lombare negative.
5. Leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenström, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee (POEMS) (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) o amiloidosi primaria da catene leggere.
6. Qualsiasi sindrome mielodisplastica in corso o tumore maligno delle cellule B (diverso dal mieloma multiplo).
7. Qualsiasi storia di tumore maligno, diverso dal mieloma multiplo, considerato ad alto rischio di recidiva che richieda una terapia sistemica.

8. Tumori maligni attivi diversi dal mieloma multiplo. Le uniche eccezioni consentite sono le neoplasie trattate negli ultimi 24 mesi che sono considerate guarite:

   1. Cancro della vescica non muscolo-invasivo.
   2. Tumori cutanei non melanoma trattati con terapia curativa o melanoma localizzato trattato con la sola resezione chirurgica curativa
   3. Cancro cervicale non invasivo
   4. Cancro alla prostata localizzato con punteggio di Gleason ≤7a, trattato solo localmente
   5. Cancro al seno: carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ adeguatamente trattato o storia di cancro al seno localizzato
   6. Altra neoplasia maligna considerata curata con rischio minimo di recidiva previa consultazione con lo Sponsor
9. Ictus, attacco ischemico transitorio o convulsioni nei 6 mesi precedenti la firma del modulo di consenso informato.

10. Presenza delle seguenti patologie cardiache:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
    2. Infarto miocardico o innesto di bypass coronarico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
    3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
    4. Aritmia cardiaca incontrollata o anomalie ECG (elettrocardiogramma) clinicamente significative
    5. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica

11. Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un pericolo per la partecipazione a questo studio, come ad esempio:

    1. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
    2. Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede terapia antimicrobica sistemica
    3. Anamnesi di malattia autoimmune ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo I e precedente tiroidite autoimmune attualmente eutiroidea sulla base dei sintomi clinici e dei test di laboratorio.
    4. Condizioni psichiatriche invalidanti, demenza grave o stato mentale alterato.
    5. Qualsiasi altro problema che possa compromettere la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato nel sito di sperimentazione, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per la quale, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate nel protocollo.
    6. Storia di mancata osservanza dei trattamenti medici raccomandati
12. Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi farmaco in studio (daratumumab, bortezomib, lenalidomide, desametasone, teclistamab o talquetamab) o ai suoi eccipienti o analoghi e co-farmaco richiesto dallo studio.

13. Incidenza di malattie gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali.

    Terapia precedente/concomitante

14. Terapia sistemica o SCT precedente o in corso per qualsiasi discrasia plasmacellulare, ad eccezione dell'uso in emergenza di un breve ciclo di corticosteroidi prima del trattamento.
15. Ha ricevuto un potente induttore del CYP3A4 entro 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio (Flockhart 2016: http://medicine.iupui.edu/flockhart/).
16. Plasmaferesi entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
17. Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante o ha subito una lesione traumatica significativa entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento, o ha pianificato un intervento chirurgico importante durante il periodo in cui si prevede che il paziente sarà trattato nello studio o entro 2 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio.
18. Assunzione di terapie non consentite, terapia concomitante prima della prima dose pianificata dell'intervento in studio.

19. Hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Sono consentiti vaccini non vivi o replicanti autorizzati per l'uso di emergenza (ad esempio, COVID-19).

    Valutazioni diagnostiche

20. Infezione da HIV (positività, storia, trattamento per l'HIV).
21. Infezione da epatite B (cioè HBsAg o HBV-DNA positivo). Nel caso in cui lo stato dell'infezione non sia chiaro, sono necessari livelli virali quantitativi per determinare lo stato dell'infezione.

22. Infezione attiva da epatite C misurata mediante test HCV-RNA positivo. I pazienti con una storia di positività agli anticorpi anti-HCV devono essere sottoposti al test dell'RNA dell'HCV. Se un paziente con storia di infezione cronica da epatite C (definita come positivo sia per gli anticorpi HCV che per l'HCV RNA) ha completato la terapia antivirale e presenta HCV-RNA non rilevabile 12 settimane dopo il completamento della terapia, il paziente è idoneo per lo studio.

    Altre non inclusioni

23. Pazienti che non sono in grado di completare la valutazione basale del sequenziamento di prossima generazione (NGS) allo screening.
24. La paziente è incinta, madre che allatta o sta pianificando una gravidanza mentre è arruolata in questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
25. Il paziente prevede di diventare padre durante l'arruolamento in questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio, a seconda di quale data sia successiva.
26. Qualsiasi condizione per la quale, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
27. Persona sottoposta a tutela, amministrazione fiduciaria o privata della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa.