CHT105 per il trattamento della nefrite lupica refrattaria

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi), indipendentemente dal sesso;
2. Soddisfa almeno quattro degli 11 criteri di classificazione per il LES raccomandati dall'American College of Rheumatology (ACR) nel 1997; o soddisfa i criteri di classificazione per il LES 2019 della European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR;
3. Diagnosi di nefrite lupica (LN) attiva, confermata da biopsia, di classe III o IV, con o senza concomitante classe V, secondo la classificazione 2018 dell'International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS); la biopsia renale deve essere stata eseguita entro un anno prima dello screening o durante il periodo di screening;
4. Rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≥ 1,0 g/g, o proteine urinarie delle 24 ore ≥ 1,0 g, con o senza sedimento urinario attivo caratterizzato da cilindri di globuli rossi;
5. Attività di malattia da moderata a grave, come indicato da un punteggio Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6;
6. Almeno un punteggio di dominio d'organo di grado A (grave) secondo il British Isles Lupus Assessment Group (BILAG-2004), o due punteggi di dominio d'organo di grado B (moderato), o una combinazione di essi;
7. Espressione positiva di CD19 e CD70 sulle cellule B del sangue periferico, confermata da citometria a flusso;
8. Malattia refrattaria è definita come fallimento della risposta dopo ≥6 mesi di terapia convenzionale o recidiva dell'attività di malattia dopo una precedente remissione. La terapia convenzionale include glucocorticoidi ± antimalarici, somministrati in combinazione o sequenzialmente con uno o più dei seguenti immunosoppressori: azatioprina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, metotrexato, leflunomide, talidomide, tripterygium wilfordii, tacrolimus, ciclosporina A, sirolimus, voclosporin, inibitori di JAK (inclusi quelli che prendono di mira JAK1/2/3 e TYK2), e biologici come, ma non limitati a, anticorpi monoclonali anti-CD20, belimumab e telitacicept;
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico o astenersi dai rapporti sessuali per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno sei mesi successivi; le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test sierologico per la gonadotropina corionica umana (hCG) negativo entro sette giorni prima dell'arruolamento e non devono allattare al seno;
10. Partecipa volontariamente a questo studio clinico, fornisce il consenso informato scritto, dimostra una buona aderenza e accetta di rispettare i requisiti di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Individui con anamnesi di grave allergia farmacologica o costituzione allergica;
2. Presenza, o sospetto, di infezioni fungine, batteriche, virali o altre non controllate che richiedono ospedalizzazione o terapia endovenosa entro un mese prima del basale;
3. Qualsiasi dei seguenti eventi cardiovascolari o cerebrovascolari entro sei mesi prima dello screening: angina instabile che richiede ospedalizzazione, infarto del miocardio, bypass aorto-coronarico, intervento coronarico percutaneo (l'angiografia coronarica diagnostica è consentita), insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (classe NYHA III o IV), aritmie atriali o ventricolari che richiedono ospedalizzazione (es. fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare), impianto di pacemaker o defibrillatore, accidente cerebrovascolare (es. ictus), o chirurgia di bypass coronarico o ricostruzione vascolare pianificata durante la sperimentazione;
4. Partecipanti con immunodeficienza congenita;
5. Anamnesi di neoplasia maligna negli ultimi cinque anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali, del carcinoma cutaneo a cellule squamose localizzato, del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma tiroideo, tutti i quali devono essere stati definitivamente curati per almeno un anno);
6. Partecipanti con insufficienza renale terminale;
7. Rischio di tubercolosi attiva allo screening, indipendentemente dal fatto che sia stato completato un trattamento adeguato - inclusi segni o sintomi di tubercolosi attiva come giudicato dallo sperimentatore allo screening (es. febbre, tosse, sudorazione notturna, perdita di peso); o evidenza di tubercolosi polmonare attiva all'imaging toracico (es. radiografia del torace o TC toracica) eseguito allo screening o in qualsiasi momento entro sei mesi prima dello screening;
8. Partecipanti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb), con livelli di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiori al limite superiore di quantificazione; partecipanti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e all'RNA dell'HCV nel sangue periferico; partecipanti positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o partecipanti con test positivo per la sifilide;

9. Allo screening, la funzione d'organo deve soddisfare i seguenti criteri:

   a) Funzione midollare: i. Conta assoluta dei neutrofili < 0,8 × 10⁹/L (entro due settimane prima della valutazione, senza somministrazione di fattori stimolanti le colonie, tranne nei casi attribuibili al LES); ii. Emoglobina < 60 g/L (tranne nei casi attribuibili al LES); b) Funzione epatica: ALT > 3 × ULN; AST > 3 × ULN; bilirubina totale (TBIL) > 1,5 × ULN; c) Funzione renale: clearance della creatinina (CrCl) < 30 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, tranne nei casi attribuibili al LES); d) Funzione coagulativa: rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 × ULN o tempo di protrombina (PT) > 1,5 × ULN;

10. Presenza di disturbi psichiatrici o grave compromissione cognitiva (escluso il LES neuropsichiatrico);
11. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro un mese prima dell'arruolamento;
12. Donne in gravidanza o donne che pianificano una gravidanza;
13. Partecipanti considerati non idonei a questo studio dallo sperimentatore per qualsiasi altro motivo.