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最近診断された1型糖尿病患者における低用量rhIL-2 (DIABIL-2)

2023年8月11日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

最近診断された 1 型糖尿病 DIABIL-2 患者における低用量 rhIL-2 の有効性を評価する欧州第 IIb 相臨床試験

1 型糖尿病 (T1D) は、膵島 β 細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、インスリンの絶対的欠乏を引き起こします。

健康において、制御性 T 細胞 (Treg) は正常組織に対する免疫応答を抑制し、同様に自己免疫疾患を予防します。 T1D では Treg が不十分です。

研究者らは以前、低用量の IL-2 を投与すると、マウスとヒトで Treg の選択的増殖と活性化が誘導されることを示しました。

研究者らは、低用量の IL2 による Treg の拡大と活性化が、最近 T1D と診断された患者のインスリン産生細胞の進行中の自己免疫破壊をブロックできるという仮説を立てています。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

科学的正当化:

臨床および前臨床研究は、Treg がエフェクター T 細胞 (Teffs) よりもはるかに低い IL-2 濃度によって活性化されることを示す裏付けとなる機構データとともに、インスリン分泌の自己免疫破壊を停止するための低用量 IL2 の有効性を研究するための強力な理論的根拠を提供します。最近T1Dと診断された患者のベータ細胞。

第一目的：

  1. 残存膵臓β細胞機能の維持に対する低用量IL-2の有効性を評価する
  2. IL-2 の最適な投与レジメンを選択するには

一次評価基準:

血清 C-ペプチドの AUC (T0-T120)。ベースラインと比較した、12 か月目の混合食事耐性試験後に決定されます。

副次的な目的:

  1. 導入期間後および維持療法中のTreg増殖を評価する
  2. IL-2の治療期間中（1年間）および中止後1年間の安全性を評価する
  3. Treg の増殖と残存膵 β 細胞機能の保持との関係を評価する
  4. (i) 思春期グループ、(i) 診断から治療開始までの時間、(iii) 反応のバイオマーカーに従って、臨床的および生物学的反応を評価する
  5. 疾患特異的免疫応答に対する IL-2 の効果を評価する
  6. IL-2の安全性と有効性を予測/モニタリングするためのバイオマーカーを特定すること。

二次評価基準:

  • C-ペプチドの血清濃度
  • 投与中止後の混食耐性試験後の血清C-ペプチドのAUC（T0-T120）
  • 糖尿病モニタリング（インスリン使用）
  • HbA1c および IDAA1c スコア
  • 各訪問前の15日間の低血糖エピソードの数（キャピラリーサンプルで<0.5 g / L）。
  • 各訪問間の低血糖の臨床的に重要な症候性エピソードの数。
  • ベースラインと比較した 5 日目の Treg の変化 (CD4 のパーセンテージおよび絶対数として表される)。
  • ベースラインと比較した、1 か月目、3 か月目、6 か月目、9 か月目、12 か月目の Treg のトラフ レベル (%CD4+ および絶対数) の変化。その後、治療中止後 15 か月と 24 か月。
  • Foxp3 遺伝子のメチル化の変化
  • ベースラインと比較した 5 日目、1 か月目、3 か月目、6 か月目、9 か月目、12 か月目のサイトカインおよびケモカインのアッセイと、治療中止後 15 か月目および 24 か月目のサイトカインおよびケモカインのアッセイ。
  • トランスクリプトーム分析。
  • ベースラインでのジェノタイピング
  • pStat5分析を含む、成人および青年のみのTreg表現型と機能

IL2の薬物動態は、1日目にT0、T60分（1時間）、T120分（2時間）、T240分（4時間）、T360分（6時間）、T600分（10時間）、T1440分（24時間= 2日目）で実施されます（レジメンAの患者のみ） ）レジメンAの27人の患者の同じ時点で、4日目にV8（D29±1日）およびV54（D29±1日）およびV54（351日±3日）。

• 安全性パラメータは、臨床検査（特に小児および青年の身長/体重および思春期段階を含む）、定期的な臨床検査、ILT-101 自己抗体、補助的な調査、および有害事象によって評価されます。

実験計画：

これは、IL-2 対プラセボを評価するヨーロッパの多施設連続群ランダム化二重盲検試験です。

関係する人口:

1 型糖尿病と診断されてから 2 か月未満の 6 歳から 35 歳までの男性または女性。

科目数: 138

収録期間：49ヶ月

患者参加期間：24ヶ月（治療期間：12ヶ月、追跡期間：12ヶ月）

調査の合計期間: 73 か月

統計分析：

主な有効性分析は、グループを治療する意図から引き出されます。

プロトコルごとの分析は、分析を処理する意図を確認するために使用されます。

各レジメンについて：

- MMTT: C-ペプチド濃度は、T0 から T+120 分までの AUC によって要約されます。 統計分析の前に、対数（x + 1）正規化変換が使用され、IL-2およびプラセボで治療された患者は、共変量としてベースライン値を含むANCOVAの混合モデルを使用して比較されます。

定量的エンドポイントは、主要エンドポイントと同じ方法を使用して分析されます。 カテゴリーエンドポイントは、多変量ロジスティック回帰モデルを使用して分析されます。

サブグループ分析: 治療に対する反応は、次のような基準に従って分析されます。

  • 思春期、年齢、性別、BMI…
  • バイオマーカー（治療に対する患者の反応を予測するものとして以前の研究で特定された）

資金源: 第 7 回フレームワーク プログラムの健康協力プログラムに基づく欧州委員会 (Grant Agreement n°305380-2)。

研究の種類

介入

入学 (実際)

141

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • オランダ
    • Randstad Holland
      • Rotterdam、Randstad Holland、オランダ、3011 TG Rotterdam
        • Center for Pediatric and Adolescent Diabetes Care and Research
  • スイス
    • Bâle-Ville
      • Basel、Bâle-Ville、スイス、4031 Basel
        • Endocrinology and Diabetes department, University Hospital of Basel
  • スウェーデン
    • Öresund Region
      • Malmö、Öresund Region、スウェーデン、205 02 Malmö
        • Dept. of Clinical Sciences Lund University, Skåne University Hospital.
  • ドイツ
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg、Baden-Württemberg、ドイツ、79106
        • Division of Endocrinology and Diabetology, Department of Internal Medicine II, University Hospital of Freiburg
      • Freiburg、Baden-Württemberg、ドイツ、79106
        • Division of Endocrinology, Diabetology and Metabolic Diseases, University Hospital of Freiburg, Department for children and adolescents
    • Bayern
      • München、Bayern、ドイツ、D 80804
        • Institute of Diabetes Research, Helmholtz Zentrum München
  • フランス
      • Bron、フランス、69677
        • Service d'Endocrinologie pédiatrique - HFME
    • Alsace
      • Strasbourg、Alsace、フランス、67098
        • Centre d'Investigations Cliniques, CHU-HOPITAL HAUTEPIERRE
      • Strasbourg、Alsace、フランス、67098
        • Centre d'Investigations Cliniques, HÔPITAL CIVIL
      • Strasbourg、Alsace、フランス、67098
        • Service de pédiatrie 1CHU de HAUTEPIERRE
      • Strasbourg、Alsace、フランス、BP421 - 67091
        • Structure d'Endocrinologie-Diabète-Nutrition et Addictologie HOPITAUX UNIVERSITAIRES NHC
    • Aquitaine
      • Pessac、Aquitaine、フランス、33604
        • Service d'endocrinologie, diabétologie, maladies métaboliques, et nutrition, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut Levêque
    • Brittany
      • Brest、Brittany、フランス、29609
        • Service d' Endocrinologie HOPITAL CAVALE BLANCHE
      • Brest、Brittany、フランス、29609
        • Service de Pédiatrie, HOPITAL MORVAN
      • Nantes、Brittany、フランス、44093
        • Service de Pédiatrie CHRU DE NANTES
      • Rennes、Brittany、フランス、35033
        • Service d' Endocrinologie Diabétologie CHRU DE RENNES
    • Franche-Compté
      • Besançon、Franche-Compté、フランス、59037
        • Médecine pédiatrique, CHU Jean Minjoz
    • Franche-Comté
      • Besançon、Franche-Comté、フランス、59037
        • Service Diabétologie -Endocrinologie, CHU Jean Minjoz
    • Ile De France
      • Paris、Ile De France、フランス、75013
        • CIC Paris-Est (Adultes), Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière, Charles Foix
      • Paris、Ile De France、フランス、75015
        • CIC pédiatrique Hôpital Necker Enfants Malades
      • Paris、Ile De France、フランス、75015
        • Endocrinologie gynécologie diabétologie pédiatriques, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades.
      • Paris、Ile De France、フランス、75019
        • CIC Pédiatrique, Hôpital d'enfants Robert Debré
    • Ile-de France
      • Paris、Ile-de France、フランス、75013
        • Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière
      • Paris、Ile-de France、フランス、75019
        • Service d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital d'enfants Robert Debré
    • Midi Pyrénnées
      • Toulouse、Midi Pyrénnées、フランス、31059 Toulouse cedex 9
        • Service Pédiatrie - Gastro-entérologie, Hépatologie, Nutrition, Diabétologie, Hôpital des Enfants Pôle Enfants
    • Nord-Pas-de-Calais
      • Lille、Nord-Pas-de-Calais、フランス、59037
        • CHRU de Lille, Hôpital Claude Huriez Service d'endocrinologie
    • Paca
      • Marseille、Paca、フランス、13015
        • Service d' Endocrinologie, maladies métaboliques HOPITAL NORD
      • Marseille、Paca、フランス、13385
        • Service de Nutrition - Maladies Métaboliques - Endocrinologie HOPITAL DE LA CONCEPTION
    • Pays De La Loire
      • Saint Herblain、Pays De La Loire、フランス、44093 NANTES Cedex 1
        • Hopital G&R Laënnec , Endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition
    • Provence-Alpes-Côte-d'Azur
      • Marseille、Provence-Alpes-Côte-d'Azur、フランス、13385 Marseille Cedex 5
        • Unité d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatriques, CHU de Marseille, Hôpital La Timone Enfants
    • Rhones-Alpes
      • Lyon、Rhones-Alpes、フランス、69495
        • Endocrinologie-Diabétologie-Maladies de la nutrition, Centre Hospitalier Lyon-Sud
  • ベルギー
      • Leuven、ベルギー、3000
        • UZ - Diabetes voor Kinderen en Adolescenten-Leuven
      • Yvoir、ベルギー、1-B-5530
        • CHU UCL Namur - Site Godinne
    • Province De Liège
      • Liège、Province De Liège、ベルギー、4000
        • Pediatric Department, Centre Hospitalier Régional de la Citadelle

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

6年～35年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準

  • 年齢 6～35 歳。
  • 男性または女性の両方が、性的に活発な場合、治療中に効果的な避妊方法を使用している.
  • 具体的には;出産の可能性がある女性（性的に活発な場合）は、非常に効果的であると考えられる避妊法を使用する必要があります（真珠指数<1）。 次の方法が許容されます: 経口、注射、または埋め込み型のホルモン避妊薬 (ただし、経口ミニピル、つまり許容されない低用量のゲスターゲン (リネストレノールおよびノルレスチロン)、子宮内避妊器具、子宮内避妊システム (たとえば、プロゲスチン放出製剤)) 、
  • 包含時にベータHCG陰性。
  • 1型糖尿病の場合：
  • 新たに診断された（ADA基準、付属書19.6を参照）インスリン開始から実験的治療の予想される開始までの最大3か月。
  • T1Dに典型的に関連する1つ以上の自己抗体（抗島、-インスリン、-GAD、-IA2、-ZnT8）に陽性
  • 訪問MMTTでの標準化されたMMTT中に検出可能なピークC-ペプチド濃度（≥0.2pmol / ml）;
  • -安定した血糖値と60 mg / dLと250 mg / dLの間の血清血糖値がMMTT訪問で確認された患者
  • 血液学、生化学、甲状腺、肝臓および腎臓機能における臨床的に重要な異常検査値（範囲外および臨床症状または徴候に関連する）の​​欠如;
  • 正常な心臓機能: 心臓病の記録された病歴がなく、突然死の家族歴がない、正常な心電図、特に QTc 持続時間が正常値内 (<480ms);
  • 任意の研究試験の前に、患者と治験責任医師が署名した無料の、インフォームドで書面による同意。 患者が未成年者である場合は、子供と両親または子供と法定代理人のいずれか一方の親のみが生存している場合。 (Journal officiel des communautés européennes (1.5.2001)
  • NB：組み入れ時の治療で甲状腺疾患の病歴があり、正常な甲状腺ホルモン値（TSH + T4）の患者を含めることができます。

除外基準

  • 6歳未満のお子様は参加できません
  • -含める前に、インスリン以外の他の抗糖尿病薬で3か月以上連続して治療された患者
  • 既知の慢性副腎機能不全または絶食時 ACTH≧2.5 ULN 対照後の組み入れ時に正常。
  • 包含および異常な TSH および T4 に存在する抗 TPO
  • 封入時に抗トランスグルタミナーゼ陽性
  • 活性物質または賦形剤のいずれかに対する過敏症
  • -以下を含む主要な健康上の問題：包含時に存在する主要な自己免疫/自己炎症性疾患（1型糖尿病以外）、重大な呼吸器疾患（中等度または重度のCOPDまたは喘息など）コルチコステロイドの慢性的な使用を必要とする（ルートに関係なく）投与の）および深刻な消化器系の機能不全。
  • 既存の悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴のある患者
  • インスリン治療のコンプライアンスの欠如が予想される重大な心理社会的不安定性、患者または両親の精神病理学、または家族のダイナミクスの主要な問題;
  • 活発な感染の兆候;
  • -BMI≧35として定義される肥満の患者
  • 重要な器官の深刻な機能不全の存在;
  • 臓器同種移植の歴史;
  • 研究で許可されていない治療法の使用（セクション8.4.2を参照）;
  • -誘導期間の最初の注射から4週間以内および維持期間全体で、生きた弱毒化ウイルスによるワクチン接種
  • -妊娠中の女性（臨床検査で確認）または授乳中
  • -過去3か月間の別の臨床試験への参加;
  • 社会保障制度への加入の欠如（受益者または譲受人として）。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：4倍

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：rhIL-2
  • 小児および青年の場合、1 ml の容量で最大 1MIU/日の IL2 の 0.5 MIU/m²/日、
  • 大人は1MIU/日。

毎日（5日間）皮下注射し、その後：

  • D15 から D351 までの 2 週間ごとのレジメン A 注射、
  • D15 から D351 の間、毎週レジメン B の注射
薬：rhIL-2
レジメン A による IL2 の皮下注射 レジメン B による IL2 の皮下注射
プラセボコンパレーター：プラセボ

同一の製剤および注射レジメンを用いたプラセボ、すなわち 毎日（5日間）皮下注射し、その後：

  • D15 から D351 までの 2 週間ごとのレジメン A 注射
  • D15 から D351 の間、毎週レジメン B の注射
薬：プラセボ
レジメン A によるプラセボの皮下注射 レジメン B によるプラセボの皮下注射

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
時間枠
血清 C-ペプチドの AUC (T0-T120)。ベースラインと比較した、12 か月目の混合食事耐性試験後に決定されます。
時間枠：ベースライン、月12
ベースライン、月12

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
C-ペプチドの血清濃度
時間枠：3月、6月、9月、15月
3月、6月、9月、15月
投与中止後の混食耐性試験後の血清C-ペプチドのAUC（T0-T120）
時間枠：月 15
月 15
糖尿病モニタリング（インスリン使用）
時間枠：ベースライン、1日目、5日目、1か月目、3か月目、6か月目、9か月目、12か月目、15か月目、18か月目、21か月目。
ベースライン、1日目、5日目、1か月目、3か月目、6か月目、9か月目、12か月目、15か月目、18か月目、21か月目。
HbA1c および IDAA1c スコア
時間枠：ベースライン、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月、15 か月
ベースライン、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月、15 か月
各訪問前の15日間の低血糖エピソードの数（キャピラリーサンプルで<0.5 g / L）。
時間枠：ベースライン、1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、21ヶ月目
ベースライン、1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、21ヶ月目
各訪問間の低血糖の臨床的に重要な症候性エピソードの数。
時間枠：ベースライン、1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、21ヶ月目
ベースライン、1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、21ヶ月目
ベースラインと比較した 5 日目の Treg の変化 (CD4 のパーセンテージおよび絶対数として表される)。
時間枠：ベースライン、5 日目。
ベースライン、5 日目。
ベースラインと比較した、1 か月目、3 か月目、6 か月目、9 か月目、12 か月目の Treg のトラフ レベル (%CD4+ および絶対数) の変化。その後、治療中止後 15 か月と 24 か月。
時間枠：ベースライン、1 か月、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月、15 か月、24 か月
ベースライン、1 か月、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月、15 か月、24 か月
Foxp3 遺伝子のメチル化の変化
時間枠：1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目
1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目
ベースラインと比較した 5 日目、1 か月目、3 か月目、6 か月目、9 か月目、12 か月目のサイトカインおよびケモカインのアッセイと、治療中止後 15 か月目および 24 か月目のサイトカインおよびケモカインのアッセイ。
時間枠：ベースライン、1 か月、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月、15 か月、24 か月
ベースライン、1 か月、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月、15 か月、24 か月
トランスクリプトーム分析。
時間枠：ベースライン、6 か月目、12 か月目
PBMC 全体のトランスクリプトーム解析により、Saadoun らで既に説明されているように、炎症関連の特徴の変化の解析が可能になります。 NEJM、2011。
ベースライン、6 か月目、12 か月目
ベースラインでのジェノタイピング
時間枠：ベースライン
ジェノタイピングは、IL2RA、PTPN22、CTLA-4 に関連するものなど、T1D に関連する遺伝的変異 (多型) を評価するために使用されます...
ベースライン
PStat5分析を含む、成人および青年のみのTreg表現型と機能
時間枠：1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目
1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目
臨床検査。
時間枠：ベースライン 1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
ベースライン 1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
特に子供と青年の身長/体重と思春期。
時間枠：ベースライン、12 か月目、24 か月目
Tanner ステージング (Tanner J. M. 1986) に基づく。
ベースライン、12 か月目、24 か月目
ルーチン検査
時間枠：ベースライン 1日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
生化学、肝機能
ベースライン 1日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
血液学
時間枠：ベースライン 1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
ベースライン 1日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
IL-2 自己抗体の検出
時間枠：1日目、6ヶ月目、12ヶ月目
1日目、6ヶ月目、12ヶ月目
T細胞レパートリー
時間枠：1日目、5日目、6ヶ月目、12ヶ月目
1日目、5日目、6ヶ月目、12ヶ月目
腸内細菌叢。
時間枠：ベースライン、6 か月目、12 か月目
ベースライン、6 か月目、12 か月目
有害事象。
時間枠：ベースライン、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目
研究を通して。
ベースライン、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目、15ヶ月目、18ヶ月目、24ヶ月目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

協力者

Iltoo Pharma

捜査官

  • スタディディレクター：David Klatzmann, MD, Ph.D.、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2015年6月1日

一次修了 (実際)

2020年11月1日

研究の完了 (実際)

2022年11月1日

試験登録日

最初に提出

2015年3月23日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年4月2日

最初の投稿 (推定)

2015年4月8日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年8月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年8月11日

最終確認日

2023年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • P121001

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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