Lage dosis rhIL-2 bij patiënten met recent gediagnosticeerde diabetes type 1 (DIABIL-2)

Wetenschappelijke onderbouwing:

Klinische en preklinische onderzoeken, samen met ondersteunende mechanistische gegevens die aantonen dat Tregs worden geactiveerd door een veel lagere IL-2-concentratie dan effector-T-cellen (Teffs), vormen een sterke grondgedachte voor het bestuderen van de werkzaamheid van een lage dosis IL2 om de auto-immuunvernietiging van insuline-uitscheidende cellen te stoppen. bètacellen bij een patiënt bij wie onlangs de diagnose T1D is gesteld.

Hoofddoel:

1. Om de werkzaamheid van een lage dosis IL-2 te evalueren voor het behoud van de resterende β-celfunctie van de pancreas
2. Om het optimale toedieningsregime van IL-2 te selecteren

Primair beoordelingscriterium:

AUC (T0-T120) van serum C-peptide, bepaald na een tolerantietest voor gemengde maaltijden op maand 12, vergeleken met de uitgangswaarde.

Secundaire doelstellingen:

1. Om Tregs-expansie te beoordelen na een inductieperiode en tijdens onderhoudstherapie
2. Om de veiligheid van IL-2 te beoordelen tijdens de behandelingsperiode (1 jaar) en 1 jaar na stopzetting ervan
3. Om de relatie tussen Tregs-expansie en behoud van de functie van resterende alvleesklier-β-cellen te beoordelen
4. Om klinische en biologische reacties te beoordelen volgens (i) groep in de puberteitsfase, (i) tijd van diagnose tot start van de behandeling, (iii) biomarkers van reacties
5. Effecten van IL-2 op ziektespecifieke immuunresponsen beoordelen
6. Om biomarkers te identificeren voor het voorspellen/monitoren van de veiligheid en werkzaamheid van IL-2.

Secundaire beoordelingscriteria:

• Serumconcentraties van C-peptide
• AUC (T0-T120) van serum C-peptide na een tolerantietest voor gemengde maaltijden na stopzetting van de behandeling
• Diabetische monitoring (insulinegebruik)
• HbA1c- en IDAA1c-score
• Aantal hypoglykemische episodes (< 0,5 g/l op capillair monster) gedurende 15 dagen vóór elk bezoek.
• Aantal klinisch significante symptomatische episoden van hypoglykemie tussen elk bezoek.
• Verandering in Tregs (uitgedrukt als percentage van CD4 en absolute aantallen) op dag 5 vergeleken met baseline.
• Verandering in dalniveau van Tregs (%CD4+ en absolute aantallen) op maand 1, maand 3, maand 6, maand 9, maand 12, vergeleken met baseline; en vervolgens maand 15 en 24 na stopzetting van de behandeling.
• Verandering in Foxp3-genmethylering
• Cytokines- en chemokinesassays op dag 5, maand 1, maand 3, maand 6, maand 9 en maand 12 vergeleken met baseline en daarna maand 15 en maand 24 na stopzetting van de behandeling.
• Transcriptoom analyse.
• Genotypering bij baseline
• Treg-fenotype en functionaliteit bij volwassenen en adolescenten alleen inclusief pStat5-analyse

De farmacokinetiek van IL2 wordt uitgevoerd (alleen bij patiënten van schema A) op dag 1 op T0, T60min (1 uur), T120min (2 uur), T240min (4 uur), T360min (6 uur), T600min (10 uur), T1440min (24 uur = dag2). ) op dag 4, V8 (D29 ± 1 dag) en V54 (dag 351 ± 3 dagen) op dezelfde tijdstippen bij 27 patiënten van schema A.

• Veiligheidsparameters zullen worden geëvalueerd door middel van klinisch onderzoek (waaronder lengte/gewicht en puberteitsstadium, met name voor kinderen en adolescenten), routinematige laboratoriumtests, ILT-101 auto-antilichamen, aanvullende onderzoeken en ongewenste voorvallen.

Experimenteel ontwerp:

Dit is een multicenter Europese, sequentiële groep, gerandomiseerde, dubbelblinde studie die IL-2 versus placebo evalueert

Bevolking betrokken:

Man of vrouw, tussen 6 en 35 jaar oud, met diabetes type 1 die minder dan twee maanden geleden is gediagnosticeerd.

Aantal onderwerpen: 138

Opnameperiode: 49 maanden

Duur van patiëntenparticipatie: 24 maanden (behandelingsperiode: 12 maanden, follow-upperiode: 12 maanden)

Totale duur van de studie: 73 maanden

Statistische analyse:

De belangrijkste werkzaamheidsanalyse zal worden getrokken uit de intentie tot behandelen-groep.

De analyse per protocol zal worden gebruikt om de analyse van de intentie om te behandelen te bevestigen.

Voor elk regime:

- MMTT: C-peptideconcentraties worden samengevat door de AUC van T0 tot T+120 min. Voorafgaand aan de statistische analyse zal log (x+1) normaliserende transformatie worden gebruikt, en met IL-2 en placebo behandelde patiënten zullen worden vergeleken met behulp van een gemengd model van ANCOVA inclusief basislijnwaarde als covariabele en factor puberteitsfasegroep.

Kwantitatieve eindpunten zullen worden geanalyseerd met dezelfde methoden als het primaire eindpunt. Categorische eindpunten zullen worden geanalyseerd met behulp van multivariate logistische regressiemodellen.

Subgroepanalyses: de respons op de behandeling wordt geanalyseerd aan de hand van criteria zoals:

• Puberteitsstadium, leeftijd, geslacht, BMI…
• Biomarkers (in eerdere studies geïdentificeerd als voorspellend voor de respons van patiënten op de behandeling)

Financieringsbron: Europese Commissie in het kader van het gezondheidssamenwerkingsprogramma van het zevende kaderprogramma (subsidieovereenkomst nr. 305380-2).