Lavdosis rhIL-2 hos patienter med nyligt diagnosticeret type 1-diabetes (DIABIL-2)

Videnskabelig begrundelse:

Kliniske og prækliniske undersøgelser giver sammen med understøttende mekanistiske data, der viser, at Tregs aktiveres af meget lavere IL-2-koncentration end effektor-T-celler (Teffs), en stærk begrundelse for at studere effektiviteten af ​​lavdosis IL2 til at stoppe den autoimmune ødelæggelse af insulinudskillelse betaceller hos patienter med nyligt diagnosticeret T1D.

Primært mål:

1. At evaluere effektiviteten af ​​lavdosis IL-2 til bevarelse af resterende pancreas-β-cellers funktion
2. At vælge det optimale regime for administration af IL-2

Primært vurderingskriterium:

AUC (T0-T120) af serum C-peptid, bestemt efter en blandet måltid tolerancetest ved måned 12, sammenlignet med baseline.

Sekundære mål:

1. At vurdere Tregs ekspansion efter en induktionsperiode og under vedligeholdelsesbehandling
2. At vurdere sikkerheden af ​​IL-2 i behandlingsperioden (1 år) og 1 år efter dets seponering
3. At vurdere forholdet mellem Tregs ekspansion og bevarelse af resterende pancreas β-celler funktion
4. At vurdere kliniske og biologiske responser i henhold til (i) pubertetsstadiegruppe, (i) tid fra diagnose til behandlingsstart, (iii) biomarkører for responser
5. At vurdere virkninger af IL-2 på sygdomsspecifikke immunresponser
6. At identificere biomarkører til forudsigelse/monitorering af sikkerhed og effektivitet af IL-2.

Sekundære vurderingskriterier:

• Serumkoncentrationer af C-peptid
• AUC (T0-T120) af serum C-peptid efter en blandet måltid tolerancetest efter behandlingsophør
• Diabetesovervågning (insulinbrug)
• HbA1c og IDAA1c score
• Antal hypoglykæmiske episoder (< 0,5 g/l på kapillærprøve) over 15 dage før hvert besøg.
• Antal klinisk signifikante symptomatiske episoder af hypoglykæmi mellem hvert besøg.
• Ændring i tregs (udtrykt som procent af CD4 og absolutte tal) på dag 5 sammenlignet med baseline.
• Ændring i bundniveauet for Tregs (%CD4+ og absolutte tal) ved måned 1, måned 3, måned 6, måned 9, måned 12, sammenlignet med baseline; og derefter måned 15 og 24 efter behandlingsophør.
• Ændring i Foxp3-genmethylering
• Cytokiner og kemokinanalyser på dag 5, måned 1, måned 3, måned 6, måned 9 og måned 12 sammenlignet med baseline og derefter måned 15 og måned 24 efter behandlingsophør.
• Transkriptom analyse.
• Genotyping ved baseline
• Treg-fænotype og funktionalitet kun hos voksne og unge inklusive pStat5-analyse

Farmakokinetik af IL2 vil blive udført (kun hos patienter fra regime A) på dag 1 ved T0, T60min (1t), T120min (2t), T240min (4t), T360min (6t), T600min (10t), T1440min (24t=dag2) ) på dag 4, V8 (D29±1 dag) og V54 (dag 351±3 dage) på samme tidspunkt hos 27 patienter i regime A.

• Sikkerhedsparametre vil blive evalueret ved klinisk undersøgelse (inklusive højde/vægt og pubertetsstadie, især for børn og unge), rutinemæssige laboratorietests, ILT-101 auto-antistoffer, supplerende undersøgelser og uønskede hændelser.

Eksperimentelt design:

Dette er et multicenter europæisk, sekventiel gruppe, randomiseret, dobbeltblindt forsøg, der evaluerer IL-2 versus placebo

Involveret befolkning:

Mand eller kvinde, i alderen mellem 6 og 35 år, med type 1-diabetes diagnosticeret i mindre end to måneder.

Antal fag: 138

Inklusionsperiode: 49 måneder

Varighed af patientdeltagelse: 24 måneder (behandlingsperiode: 12 måneder, opfølgningsperiode: 12 måneder)

Samlet varighed af undersøgelsen: 73 måneder

Statistisk analyse:

Den primære effektivitetsanalyse vil blive taget fra intentionen om at behandle gruppen.

Protokolanalysen vil blive brugt til at bekræfte intentionen om at behandle analysen.

For hver kur:

- MMTT: C-peptidkoncentrationer vil blive opsummeret af AUC fra T0 til T+120 min. Før statistisk analyse vil log (x+1) normaliserende transformation blive brugt, og IL-2 og placebo-behandlede patienter vil blive sammenlignet ved hjælp af en blandet model af ANCOVA inklusive basislinjeværdi som kovariat og faktor pubertetsstadiegruppe.

Kvantitative endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af samme metoder som det primære endepunkt. Kategoriske endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af multivariate logistiske regressionsmodeller.

Undergruppeanalyser: Respons på behandling vil blive analyseret i henhold til kriterier som:

• Pubertalstadiet, alder, køn, BMI...
• Biomarkører (identificeret i tidligere undersøgelser som forudsigende for patienternes respons på behandlingen)

Finansieringskilde: Europa-Kommissionen under sundhedssamarbejdsprogrammet under det syvende rammeprogram (tilskudsaftale nr. 305380-2).