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最近诊断为 1 型糖尿病患者的低剂量 rhIL-2 (DIABIL-2)

2023年8月11日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

欧洲 IIb 期临床试验评估低剂量 rhIL-2 对近期诊断为 1 型糖尿病 DIABIL-2 患者的疗效

1 型糖尿病 (T1D) 是由胰岛 ß 细胞的自身免疫破坏引起的，导致胰岛素绝对缺乏。

在健康方面，调节性 T 细胞 (Tregs) 抑制针对正常组织的免疫反应，同样可以预防自身免疫性疾病。 Tregs 在 T1D 中不足。

研究人员先前表明，给予低剂量的 IL-2 可诱导小鼠和人类 Tregs 的选择性扩增和激活。

研究人员假设，低剂量 IL2 的 Tregs 扩增和激活可以阻止最近诊断为 T1D 的患者产生胰岛素的细胞正在进行的自身免疫破坏。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

科学依据：

临床和临床前研究以及支持性机制数据表明，Treg 被比效应 T 细胞 (Teffs) 低得多的 IL-2 浓度激活，为研究低剂量 IL2 阻止胰岛素分泌的自身免疫破坏的功效提供了强有力的理论基础最近被诊断患有 T1D 的患者的 β 细胞。

主要目标：

  1. 评估低剂量 IL-2 对残留胰腺 β 细胞功能保护的功效
  2. 选择 IL-2 的最佳给药方案

主要评估标准：

与基线相比，在第 12 个月的混合膳食耐受性测试后确定的血清 C 肽的 AUC (T0-T120)。

次要目标：

  1. 评估诱导期后和维持治疗期间的 Tregs 扩增
  2. 评估 IL-2 在治疗期间（1 年）和停药后 1 年的安全性
  3. 评估 Tregs 扩增与残余胰腺 β 细胞功能保存之间的关系
  4. 根据 (i) 青春期阶段组，(i) 从诊断到治疗开始的时间，(iii) 反应的生物标志物评估临床和生物学反应
  5. 评估 IL-2 对疾病特异性免疫反应的影响
  6. 确定用于预测/监测 IL-2 安全性和有效性的生物标志物。

二级评估标准：

  • C肽的血清浓度
  • 治疗停止后混合膳食耐受试验后血清 C 肽的 AUC (T0-T120)
  • 糖尿病监测（胰岛素使用）
  • HbA1c 和 IDAA1c 评分
  • 每次就诊前 15 天内的低血糖发作次数（毛细血管样本 < 0.5 g/L）。
  • 每次就诊之间有临床意义的低血糖症状发作次数。
  • 与基线相比，第 5 天 Treg 的变化（表示为 CD4 的百分比和绝对数量）。
  • 与基线相比，第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月的 Treg 谷水平变化（%CD4+ 和绝对数量）；然后在停止治疗后的第 15 个月和第 24 个月。
  • Foxp3 基因甲基化的变化
  • 第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月和第 12 个月的细胞因子和趋化因子测定与基线相比，然后是治疗停止后的第 15 个月和第 24 个月。
  • 转录组分析。
  • 基线基因分型
  • 仅包括 pStat5 分析的成人和青少年的 Treg 表型和功能

将在第 1 天的 T0、T60min (1h)、T120min (2h)、T240min (4h)、T360min (6h)、T600min (10h)、T1440min (24h=day2) 进行 IL2 的药代动力学研究)第4天，V8（D29±1天）和V54（第351天±3天）在同一时间点，方案A 27例患者。

• 将通过临床检查（包括身高/体重和青春期阶段，尤其是儿童和青少年）、常规实验室测试、ILT-101 自身抗体、辅助调查和不良事件来评估安全参数。

实验设计：

这是一项评估 IL-2 与安慰剂的多中心欧洲、顺序组、随机、双盲试验

涉及人群：

男性或女性，年龄在6至35岁之间，诊断为1型糖尿病不到两个月。

科目数：138

纳入期：49个月

患者参与时长：24个月（治疗期：12个月，随访期：12个月）

研究总持续时间：73个月

统计分析：

主要疗效分析将从意向治疗组中得出。

符合方案分析将用于确认治疗分析的意图。

对于每个方案：

- MMTT：C 肽浓度将通过 AUC 从 T0 到 T+120 分钟进行总结。 在统计分析之前，将使用 log (x+1) 归一化转换，并且将使用包括基线值作为协变量和因素青春期阶段组的 ANCOVA 混合模型比较 IL-2 和安慰剂治疗的患者。

定量终点将使用与主要终点相同的方法进行分析。 分类终点将使用多变量逻辑回归模型进行分析。

亚组分析：将根据以下标准分析对治疗的反应：

  • 青春期阶段、年龄、性别、BMI……
  • 生物标志物（在之前的研究中被确定为可预测患者对治疗的反应）

资金来源：欧盟委员会根据第七框架计划的卫生合作计划（拨款协议 n°305380-2）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

141

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg、Baden-Württemberg、德国、79106
        • Division of Endocrinology and Diabetology, Department of Internal Medicine II, University Hospital of Freiburg
      • Freiburg、Baden-Württemberg、德国、79106
        • Division of Endocrinology, Diabetology and Metabolic Diseases, University Hospital of Freiburg, Department for children and adolescents
    • Bayern
      • München、Bayern、德国、D 80804
        • Institute of Diabetes Research, Helmholtz Zentrum München
  • 比利时
      • Leuven、比利时、3000
        • UZ - Diabetes voor Kinderen en Adolescenten-Leuven
      • Yvoir、比利时、1-B-5530
        • CHU UCL Namur - Site Godinne
    • Province De Liège
      • Liège、Province De Liège、比利时、4000
        • Pediatric Department, Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
  • 法国
      • Bron、法国、69677
        • Service d'Endocrinologie pédiatrique - HFME
    • Alsace
      • Strasbourg、Alsace、法国、67098
        • Centre d'Investigations Cliniques, CHU-HOPITAL HAUTEPIERRE
      • Strasbourg、Alsace、法国、67098
        • Centre d'Investigations Cliniques, HÔPITAL CIVIL
      • Strasbourg、Alsace、法国、67098
        • Service de pédiatrie 1CHU de HAUTEPIERRE
      • Strasbourg、Alsace、法国、BP421 - 67091
        • Structure d'Endocrinologie-Diabète-Nutrition et Addictologie HOPITAUX UNIVERSITAIRES NHC
    • Aquitaine
      • Pessac、Aquitaine、法国、33604
        • Service d'endocrinologie, diabétologie, maladies métaboliques, et nutrition, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut Levêque
    • Brittany
      • Brest、Brittany、法国、29609
        • Service d' Endocrinologie HOPITAL CAVALE BLANCHE
      • Brest、Brittany、法国、29609
        • Service de Pédiatrie, HOPITAL MORVAN
      • Nantes、Brittany、法国、44093
        • Service de Pédiatrie CHRU DE NANTES
      • Rennes、Brittany、法国、35033
        • Service d' Endocrinologie Diabétologie CHRU DE RENNES
    • Franche-Compté
      • Besançon、Franche-Compté、法国、59037
        • Médecine pédiatrique, CHU Jean Minjoz
    • Franche-Comté
      • Besançon、Franche-Comté、法国、59037
        • Service Diabétologie -Endocrinologie, CHU Jean Minjoz
    • Ile De France
      • Paris、Ile De France、法国、75013
        • CIC Paris-Est (Adultes), Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière, Charles Foix
      • Paris、Ile De France、法国、75015
        • CIC pédiatrique Hôpital Necker Enfants Malades
      • Paris、Ile De France、法国、75015
        • Endocrinologie gynécologie diabétologie pédiatriques, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades.
      • Paris、Ile De France、法国、75019
        • CIC Pédiatrique, Hôpital d'enfants Robert Debré
    • Ile-de France
      • Paris、Ile-de France、法国、75013
        • Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière
      • Paris、Ile-de France、法国、75019
        • Service d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital d'enfants Robert Debré
    • Midi Pyrénnées
      • Toulouse、Midi Pyrénnées、法国、31059 Toulouse cedex 9
        • Service Pédiatrie - Gastro-entérologie, Hépatologie, Nutrition, Diabétologie, Hôpital des Enfants Pôle Enfants
    • Nord-Pas-de-Calais
      • Lille、Nord-Pas-de-Calais、法国、59037
        • CHRU de Lille, Hôpital Claude Huriez Service d'endocrinologie
    • Paca
      • Marseille、Paca、法国、13015
        • Service d' Endocrinologie, maladies métaboliques HOPITAL NORD
      • Marseille、Paca、法国、13385
        • Service de Nutrition - Maladies Métaboliques - Endocrinologie HOPITAL DE LA CONCEPTION
    • Pays De La Loire
      • Saint Herblain、Pays De La Loire、法国、44093 NANTES Cedex 1
        • Hopital G&R Laënnec , Endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition
    • Provence-Alpes-Côte-d'Azur
      • Marseille、Provence-Alpes-Côte-d'Azur、法国、13385 Marseille Cedex 5
        • Unité d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatriques, CHU de Marseille, Hôpital La Timone Enfants
    • Rhones-Alpes
      • Lyon、Rhones-Alpes、法国、69495
        • Endocrinologie-Diabétologie-Maladies de la nutrition, Centre Hospitalier Lyon-Sud
  • 瑞典
    • Öresund Region
      • Malmö、Öresund Region、瑞典、205 02 Malmö
        • Dept. of Clinical Sciences Lund University, Skåne University Hospital.
  • 瑞士
    • Bâle-Ville
      • Basel、Bâle-Ville、瑞士、4031 Basel
        • Endocrinology and Diabetes department, University Hospital of Basel
  • 荷兰
    • Randstad Holland
      • Rotterdam、Randstad Holland、荷兰、3011 TG Rotterdam
        • Center for Pediatric and Adolescent Diabetes Care and Research

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

6年 至 35年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准

  • 年龄6-35岁。
  • 如果性活跃，男性或女性在治疗期间均使用有效的避孕方法。
  • 具体来说;有生育潜力的女性（如果性活跃）必须使用被认为高效（珍珠指数<1）的避孕方法。 以下方法是可接受的：口服、注射或植入激素避孕药（口服小药丸除外，即不可接受的低剂量助孕剂（lynestrenol 和 noresteron）、宫内节育器、宫内节育系统（例如，孕激素释放避孕药） ,
  • 纳入时 beta HCG 为阴性；
  • 对于 1 型糖尿病：
  • 新诊断的（ADA 标准，见附件 19.6）在胰岛素开始和预期开始实验治疗之间最多三个月。
  • 一种或多种通常与 T1D 相关的自身抗体呈阳性（抗胰岛、-胰岛素、-GAD、-IA2、-ZnT8）
  • 在访问 MMTT 的标准化 MMTT 期间具有可检测的峰值 C 肽浓度（≥0.2pmol/ml）；
  • 在 MMTT 访问时验证血糖水平稳定且血清血糖在 60 mg/dL 和 250 mg/dL 之间的患者
  • 在血液学、生物化学、甲状腺、肝和肾功能方面没有临床意义的异常实验室值（超出范围并与临床症状或体征相关）；
  • 心功能正常：无心脏病史，无猝死家族史，心电图正常，尤其是QTc间期在正常值范围内（<480ms）；
  • 自由、知情和书面同意，在任何研究检查之前由患者和研究者签署。 如果患者是孩子和父母双方或孩子和法定代表的未成年人（如果只有一方父母在世）。 (Journal of communautés européennes (1.5.2001)
  • 注意：在纳入时有甲状腺病史且甲状腺激素值 (TSH+T4) 正常的患者可以包括在内。

排除标准

  • 6岁以下的儿童不能包括在内
  • 入组前连续接受胰岛素以外的其他抗糖尿病药物治疗超过 3 个月的患者
  • 已知慢性肾上腺功能不全或空腹 ACTH ≥ 2.5 ULN 在纳入控制后正常；
  • 包含时存在抗 TPO 以及 TSH 和 T4 异常
  • 包含时抗转谷氨酰胺酶阳性
  • 对活性物质或任何赋形剂过敏
  • 任何重大健康问题，包括：纳入时存在的任何重大自身免疫/自身炎症性疾病（1 型糖尿病除外），任何需要长期使用皮质类固醇（无论何种途径）的重大呼吸系统疾病（如中度或重度 COPD 或哮喘）管理）和严重的消化功能障碍。
  • 患有现有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史的患者
  • 预期缺乏胰岛素治疗依从性的严重社会心理不稳定、患者或父母的精神病理学或家​​庭动态的重大问题；
  • 活动性感染的迹象；
  • 任何定义为 BMI ≥ 35 的肥胖患者
  • 存在重要器官的严重功能障碍；
  • 同种异体器官移植史；
  • 使用研究中不允许的治疗方法（参见第 8.4.2 节）；
  • 在诱导期第一次注射后 4 周内和整个维持期接种减毒活病毒疫苗
  • 怀孕女性（经化验确认）或哺乳期
  • 前3个月参加过另一项临床试验；
  • 未加入社会保障计划（作为受益人或受让人）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：rhIL-2
  • 0.5 MIU/m²/天的 IL2，对于儿童和青少年，在 1 ml 的体积中最多 1MIU/天，
  • 成人 1MIU/天。

每天皮下注射（5天）然后：

  • 方案 A 在 D15 和 D351 之间每两周注射一次，
  • 在 D15 和 D351 之间每周进行方案 B 注射
药品：rhIL-2
根据方案 A 皮下注射 IL2 根据方案 B 皮下注射 IL2
安慰剂比较：安慰剂

具有相同配方和注射方案的安慰剂，即 每天皮下注射（5天）然后：

  • 在 D15 和 D351 之间每两周注射一次方案 A
  • 在 D15 和 D351 之间每周进行方案 B 注射
药品：安慰剂
根据方案 A 皮下注射安慰剂 根据方案 B 皮下注射安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
与基线相比，在第 12 个月的混合膳食耐受性测试后确定的血清 C 肽的 AUC (T0-T120)。
大体时间：基线，第 12 个月
基线，第 12 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
C肽的血清浓度
大体时间：第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 15 个月
第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 15 个月
治疗停止后混合膳食耐受试验后血清 C 肽的 AUC (T0-T120)
大体时间：第 15 个月
第 15 个月
糖尿病监测（胰岛素使用）
大体时间：基线、第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 21 个月。
基线、第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 21 个月。
HbA1c 和 IDAA1c 评分
大体时间：基线，第 3 个月，第 6 个月，第 9 个月，第 12 个月，第 15 个月
基线，第 3 个月，第 6 个月，第 9 个月，第 12 个月，第 15 个月
每次就诊前 15 天内的低血糖发作次数（毛细血管样本 < 0.5 g/L）。
大体时间：基线、第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 21 个月
基线、第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 21 个月
每次就诊之间有临床意义的低血糖症状发作次数。
大体时间：基线、第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 21 个月
基线、第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 21 个月
与基线相比，第 5 天 Treg 的变化（表示为 CD4 的百分比和绝对数量）。
大体时间：基线，第 5 天。
基线，第 5 天。
与基线相比，第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月的 Treg 谷水平变化（%CD4+ 和绝对数量）；然后在停止治疗后的第 15 个月和第 24 个月。
大体时间：基线、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 24 个月
基线、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 24 个月
Foxp3 基因甲基化的变化
大体时间：第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月
第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月
第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月和第 12 个月的细胞因子和趋化因子测定与基线相比，然后是治疗停止后的第 15 个月和第 24 个月。
大体时间：基线、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 24 个月
基线、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 24 个月
转录组分析。
大体时间：基线，第 6 个月，第 12 个月
对整个 PBMC 的转录组分析将允许分析炎症相关特征的变化，如 Saadoun 等人所述。 新英格兰医学杂志，2011 年。
基线，第 6 个月，第 12 个月
基线基因分型
大体时间：基线
基因分型将用于评估与 T1D 相关的遗传变异（多态性），例如与 IL2RA、PTPN22、CTLA-4 相关的变异……
基线
仅包括 pStat5 分析的成人和青少年的 Treg 表型和功能
大体时间：第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月
第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月
临床检查。
大体时间：基线 第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 24 个月
基线 第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 24 个月
身高/体重和青春期阶段，尤其适用于儿童和青少年。
大体时间：基线、第 12 个月、第 24 个月
基于 Tanner 分期 (Tanner J. M. 1986)。
基线、第 12 个月、第 24 个月
常规实验室检查
大体时间：基线 第 1 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 24 个月
生化、肝功能
基线 第 1 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 24 个月
血液学
大体时间：基线 第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 24 个月
基线 第 1 天、第 5 天、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 15 个月、第 18 个月、第 24 个月
IL-2自身抗体的检测
大体时间：第 1 天、第 6 个月、第 12 个月
第 1 天、第 6 个月、第 12 个月
T 细胞库
大体时间：第 1 天、第 5 天、第 6 个月、第 12 个月
第 1 天、第 5 天、第 6 个月、第 12 个月
肠道菌群。
大体时间：基线，第 6 个月，第 12 个月
基线，第 6 个月，第 12 个月
不良事件。
大体时间：基线，第 1、2、3、4、5 天，第 1 个月，第 3 个月，第 6 个月，第 9 个月，第 12 个月，第 15 个月，第 18 个月，第 24 个月
在整个学习过程中。
基线，第 1、2、3、4、5 天，第 1 个月，第 3 个月，第 6 个月，第 9 个月，第 12 个月，第 15 个月，第 18 个月，第 24 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

合作者

Iltoo Pharma

调查人员

  • 研究主任：David Klatzmann, MD, Ph.D.、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年6月1日

初级完成 (实际的)

2020年11月1日

研究完成 (实际的)

2022年11月1日

研究注册日期

首次提交

2015年3月23日

首先提交符合 QC 标准的

2015年4月2日

首次发布 (估计的)

2015年4月8日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年8月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年8月11日

最后验证

2023年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • P121001

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1 型糖尿病的临床试验

rhIL-2的临床试验

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赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

CROs by country

CROs in Gabon

条件

罕见疾病

药物干预

膳食补充剂

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