Alacsony dózisú rhIL-2 a közelmúltban diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (DIABIL-2)

Tudományos indoklás:

A klinikai és preklinikai vizsgálatok, valamint a támogató mechanikai adatok, amelyek azt mutatják, hogy a Treg-sejteket sokkal alacsonyabb IL-2-koncentráció aktiválja, mint az effektor T-sejtek (Teffs), erős indoklást adnak az alacsony dózisú IL2 hatékonyságának tanulmányozására az inzulinszekréció autoimmun pusztításának megállítására. béta sejteket olyan betegekben, akiknél nemrégiben diagnosztizáltak T1D-t.

Elsődleges feladat:

1. Az alacsony dózisú IL-2 hatékonyságának értékelése a maradék hasnyálmirigy β-sejtek működésének megőrzésében
2. Az IL-2 optimális adagolási rendjének kiválasztása

Elsődleges értékelési kritérium:

A szérum C-peptid AUC (T0-T120) értéke a 12. hónapban végzett vegyes étkezési tolerancia teszt után, összehasonlítva a kiindulási értékkel.

Másodlagos célok:

1. A Tregs expanziójának felmérésére indukciós időszak után és fenntartó terápia során
2. Az IL-2 biztonságosságának felmérése a kezelési időszak alatt (1 év) és a kezelés abbahagyása után 1 év
3. A Tregs expanziója és a maradék hasnyálmirigy β-sejtek működésének megőrzése közötti kapcsolat felmérése
4. A klinikai és biológiai válaszok értékelése (i) pubertás stádiumú csoport, (i) a diagnózistól a kezelés megkezdéséig eltelt idő, (iii) a válaszok biomarkerei szerint
5. Az IL-2 betegség-specifikus immunválaszokra gyakorolt ​​hatásának felmérése
6. Biomarkerek azonosítása az IL-2 biztonságosságának és hatékonyságának előrejelzésére/monitorozására.

Másodlagos értékelési kritériumok:

• A C-peptid szérumkoncentrációi
• A szérum C-peptid AUC (T0-T120) értéke vegyes étkezési tolerancia teszt után a kezelés abbahagyása után
• Cukorbetegség monitorozása (inzulinhasználat)
• HbA1c és IDAA1c pontszám
• Hipoglikémiás epizódok száma (< 0,5 g/l a kapilláris mintán) 15 nappal minden vizit előtt.
• Klinikailag jelentős, szimptomatikus hipoglikémiás epizódok száma az egyes vizitek között.
• A Treg-értékek változása (a CD4 százalékában és az abszolút számokban kifejezve) az 5. napon a kiindulási értékhez képest.
• Változás a Treg-ek mélyponti szintjében (%CD4+ és abszolút számok) az 1. hónapban, a 3. hónapban, a 6. hónapban, a 9. hónapban és a 12. hónapban az alapvonalhoz képest; majd a kezelés abbahagyását követő 15. és 24. hónapban.
• Változás a Foxp3 gén metilációjában
• A citokinek és kemokinek tesztjei az 5. napon, 1. hónapban, 3. hónapban, 6., 9. és 12. hónapban a kiindulási értékhez, majd a 15. és a 24. hónaphoz képest a kezelés abbahagyása után.
• Transzkriptom elemzés.
• Genotipizálás az alapvonalon
• Treg fenotípus és funkcionalitás csak felnőtteknél és serdülőknél, beleértve a pStat5 elemzést

Az IL2 farmakokinetikáját az 1. napon T0, 60 perc (1 óra), 120 perc (2 óra), 240 perc (4 óra), 360 perc (6 óra), 600 perc (10 óra), 1440 perc (24 óra = 2. nap) ) a 4. napon V8 (D29±1nap) és V54 (351±3 nap) azonos időpontban 27 A-sémás betegnél.

• A biztonsági paramétereket klinikai vizsgálattal (beleértve a magasságot/súlyt és a pubertás stádiumot, különösen a gyermekek és serdülők esetében), rutin laboratóriumi vizsgálatokkal, ILT-101 autoantitestekkel, kiegészítő vizsgálatokkal és nemkívánatos eseményekkel értékelik.

Kísérleti terv:

Ez egy multicentrikus európai, szekvenciális csoportos, randomizált, kettős vak vizsgálat, amely az IL-2-t placebóval szemben értékeli.

Az érintett lakosság száma:

Férfi vagy nő, 6 és 35 év közötti, 1-es típusú cukorbetegségben diagnosztizáltak kevesebb mint két hónapja.

Tantárgyak száma: 138

Bevonási idő: 49 hónap

Beteg részvételi idő: 24 hónap (kezelési idő: 12 hónap, követési időszak: 12 hónap)

A tanulmány teljes időtartama: 73 hónap

Statisztikai analízis:

A fő hatékonysági elemzés a csoport kezelésének szándékából származik.

A protokollonkénti elemzést az elemzés kezelési szándékának megerősítésére fogják használni.

Minden kezelési rendhez:

- MMTT: A C-peptid koncentrációkat a T0 és T+120 perc közötti AUC összegzi. A statisztikai analízis előtt log (x+1) normalizáló transzformációt alkalmazunk, és az IL-2-vel és placebóval kezelt betegeket egy vegyes ANCOVA-modell segítségével hasonlítjuk össze, beleértve a kiindulási értéket, mint kovariáns és faktor pubertás stádiumú csoportot.

A kvantitatív végpontokat az elsődleges végponttal megegyező módszerekkel elemezzük. A kategorikus végpontokat többváltozós logisztikus regressziós modellekkel elemezzük.

Alcsoport-elemzések: A kezelésre adott választ a következő kritériumok szerint elemezzük:

• Pubertás stádium, életkor, nem, BMI…
• Biomarkerek (a korábbi vizsgálatokban a betegek kezelésre adott válaszának előrejelzőjeként azonosították)

Finanszírozási forrás: Európai Bizottság a Hetedik Keretprogram Egészségügyi Együttműködési Programja keretében (305380-2. sz. támogatási megállapodás).