Dosis bajas de rhIL-2 en pacientes con diabetes tipo 1 recientemente diagnosticada (DIABIL-2)

Justificación científica:

Los estudios clínicos y preclínicos, junto con datos mecanísticos de apoyo que muestran que las Treg se activan con una concentración de IL-2 mucho más baja que las células T efectoras (Teffs), brindan una sólida justificación para estudiar la eficacia de dosis bajas de IL2 para detener la destrucción autoinmune de la secreción de insulina. células beta en paciente con diagnóstico reciente de DT1.

Objetivo primario:

1. Evaluar la eficacia de dosis bajas de IL-2 para la preservación de la función de las células β pancreáticas residuales
2. Seleccionar el régimen óptimo de administración de IL-2

Criterio de evaluación principal:

AUC (T0-T120) del péptido C sérico, determinado después de una prueba de tolerancia a comidas mixtas en el mes 12, en comparación con el valor inicial.

Objetivos secundarios:

1. Para evaluar la expansión de Tregs después de un período de inducción y durante la terapia de mantenimiento
2. Evaluar la seguridad de IL-2 durante el período de tratamiento (1 año) y 1 año después de su suspensión
3. Evaluar la relación entre la expansión de Tregs y la preservación de la función de las células β pancreáticas residuales
4. Evaluar las respuestas clínicas y biológicas de acuerdo con (i) grupo de etapa puberal, (i) tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento, (iii) biomarcadores de respuestas
5. Evaluar los efectos de la IL-2 en las respuestas inmunitarias específicas de la enfermedad
6. Identificar biomarcadores para predecir/monitorizar la seguridad y eficacia de IL-2.

Criterios de evaluación secundarios:

• Concentraciones séricas de péptido C
• AUC (T0-T120) del péptido C sérico después de una prueba de tolerancia a comidas mixtas después de la interrupción del tratamiento
• Monitoreo diabético (uso de insulina)
• Puntuación de HbA1c e IDAA1c
• Número de episodios de hipoglucemia (< 0,5 g/l en muestra capilar) durante los 15 días previos a cada visita.
• Número de episodios sintomáticos clínicamente significativos de hipoglucemia entre cada visita.
• Cambio en Tregs (expresado como porcentaje de CD4 y números absolutos) en el día 5 en comparación con el valor inicial.
• Cambio en el nivel mínimo de Tregs (%CD4+ y números absolutos) en el mes 1, mes 3, mes 6, mes 9, mes 12, en comparación con la línea de base; y luego el mes 15 y 24 después de la suspensión del tratamiento.
• Cambio en la metilación del gen Foxp3
• Ensayos de citocinas y quimiocinas en el día 5, mes 1, mes 3, mes 6, mes 9 y mes 12 en comparación con la línea de base y luego el mes 15 y el mes 24 después de la interrupción del tratamiento.
• Análisis del transcriptoma.
• Genotipado al inicio
• Fenotipo Treg y funcionalidad solo en adultos y adolescentes, incluido el análisis pStat5

La farmacocinética de IL2 se realizará (solo en pacientes del régimen A) el día 1 en T0, T60min (1h), T120min (2h), T240min (4h), T360min (6h), T600min (10h), T1440min (24h=día2 ) el día 4, V8 (D29±1día) y V54 (día 351±3 días) en los mismos puntos temporales en 27 pacientes del régimen A.

• Los parámetros de seguridad se evaluarán mediante examen clínico (incluidos peso/altura y etapa puberal, especialmente para niños y adolescentes), pruebas de laboratorio de rutina, autoanticuerpos ILT-101, investigaciones auxiliares y eventos adversos.

Diseño experimental:

Este es un ensayo multicéntrico europeo, de grupos secuenciales, aleatorizado, doble ciego que evalúa IL-2 versus placebo.

Población involucrada:

Hombre o mujer, con edad entre 6 y 35 años, con diabetes tipo 1 diagnosticada hace menos de dos meses.

Número de asignaturas: 138

Período de inclusión: 49 meses

Duración de la participación del paciente: 24 meses (período de tratamiento: 12 meses, período de seguimiento: 12 meses)

Duración total del estudio: 73 meses

Análisis estadístico:

El análisis de eficacia principal se extraerá del grupo por intención de tratar.

El análisis por protocolo se utilizará para confirmar el análisis por intención de tratar.

Para cada régimen:

- MMTT: las concentraciones de péptido C se resumirán por el AUC de T0 a T+120 min. Antes del análisis estadístico, se utilizará la transformación de normalización logarítmica (x+1), y los pacientes tratados con IL-2 y con placebo se compararán mediante un modelo mixto de ANCOVA que incluye el valor inicial como covariable y factor del grupo de etapa puberal.

Los criterios de valoración cuantitativos se analizarán utilizando los mismos métodos que el criterio de valoración principal. Los criterios de valoración categóricos se analizarán mediante modelos de regresión logística multivariable.

Análisis de subgrupos: La respuesta al tratamiento se analizará de acuerdo con criterios tales como:

• Etapa puberal, edad, género, IMC…
• Biomarcadores (identificados en estudios previos como predictivos de la respuesta de los pacientes al tratamiento)

Fuente de financiación: Comisión Europea en el marco del Programa de Cooperación Sanitaria del Séptimo Programa Marco (Convenio de subvención n°305380-2).