RhIL-2 a basso dosaggio in pazienti con diabete di tipo 1 di recente diagnosi (DIABIL-2)

Giustificazione scientifica:

Studi clinici e preclinici, insieme a dati meccanicistici di supporto che dimostrano che le Treg sono attivate da una concentrazione di IL-2 molto inferiore rispetto alle cellule T effettrici (Teffs), forniscono una solida motivazione per studiare l'efficacia di IL2 a basso dosaggio per fermare la distruzione autoimmune delle cellule che secernono insulina cellule beta in pazienti con T1D di recente diagnosi.

Obiettivo primario:

1. Valutare l'efficacia di IL-2 a basso dosaggio per la conservazione della funzione residua delle cellule beta pancreatiche
2. Selezionare il regime ottimale di somministrazione di IL-2

Criterio di valutazione primario:

AUC (T0-T120) del peptide C sierico, determinata dopo un test di tolleranza al pasto misto al mese 12, rispetto al basale.

Obiettivi secondari:

1. Valutare l'espansione delle Tregs dopo un periodo di induzione e durante la terapia di mantenimento
2. Per valutare la sicurezza di IL-2 durante il periodo di trattamento (1 anno) e 1 anno dopo la sua interruzione
3. Valutare la relazione tra l'espansione delle Tregs e la conservazione della funzione residua delle cellule beta pancreatiche
4. Valutare le risposte cliniche e biologiche in base a (i) gruppo in fase puberale, (i) tempo dalla diagnosi all'inizio del trattamento, (iii) biomarcatori delle risposte
5. Valutare gli effetti dell'IL-2 sulle risposte immunitarie specifiche della malattia
6. Identificare i biomarcatori per prevedere/monitorare la sicurezza e l'efficacia dell'IL-2.

Criteri di valutazione secondari:

• Concentrazioni sieriche di C-peptide
• AUC (T0-T120) del peptide C sierico dopo un test di tolleranza al pasto misto dopo l'interruzione del trattamento
• Monitoraggio del diabete (uso di insulina)
• Punteggio HbA1c e IDAA1c
• Numero di episodi ipoglicemici (< 0,5 g/L su campione capillare) nei 15 giorni precedenti ogni visita.
• Numero di episodi sintomatici clinicamente significativi di ipoglicemia tra ogni visita.
• Variazione delle Treg (espresse come percentuale di CD4 e numeri assoluti) al giorno 5 rispetto al basale.
• Variazione del livello minimo di Tregs (%CD4+ e numeri assoluti) al mese 1, mese 3, mese 6, mese 9, mese 12, rispetto al basale; e poi il mese 15 e 24 dopo l'interruzione del trattamento.
• Cambiamento nella metilazione del gene Foxp3
• Dosaggi delle citochine e delle chemochine al giorno 5, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12 rispetto al basale e poi al mese 15 e al mese 24 dopo l'interruzione del trattamento.
• Analisi del trascrittoma.
• Genotipizzazione al basale
• Fenotipo e funzionalità Treg solo negli adulti e negli adolescenti inclusa l'analisi pStat5

La farmacocinetica di IL2 verrà eseguita (solo nei pazienti del regime A) il giorno 1 a T0, T60min (1h), T120min (2h), T240min (4h), T360min (6h), T600min (10h), T1440min (24h=giorno2) ) il giorno 4, V8 (G29±1giorno) e V54 (giorno 351±3 giorni) alla stessa ora in 27 pazienti del regime A.

• I parametri di sicurezza saranno valutati mediante esame clinico (inclusi altezza/peso e stadio puberale specialmente per bambini e adolescenti), test di laboratorio di routine, autoanticorpi ILT-101, indagini accessorie ed eventi avversi.

Design sperimentale:

Questo è uno studio europeo multicentrico, a gruppi sequenziali, randomizzato, in doppio cieco che valuta IL-2 rispetto al placebo

Popolazione coinvolta:

Maschio o femmina, di età compresa tra 6 e 35 anni, con diabete di tipo 1 diagnosticato da meno di due mesi.

Numero di soggetti: 138

Periodo di inclusione: 49 mesi

Durata della partecipazione del paziente: 24 mesi (periodo di trattamento: 12 mesi, periodo di follow-up: 12 mesi)

Durata totale dello studio: 73 mesi

Analisi statistica:

La principale analisi di efficacia sarà tratta dall'intenzione di trattare il gruppo.

L'analisi per protocollo verrà utilizzata per confermare l'intenzione di trattare l'analisi.

Per ogni regime:

- MMTT: le concentrazioni di C-peptide saranno riassunte dall'AUC da T0 a T+120 min. Prima dell'analisi statistica, verrà utilizzata la trasformazione di normalizzazione log (x + 1) e i pazienti trattati con IL-2 e placebo verranno confrontati utilizzando un modello misto di ANCOVA che include il valore basale come covariata e fattore del gruppo di stadio puberale.

Gli endpoint quantitativi saranno analizzati utilizzando gli stessi metodi dell'endpoint primario. Gli endpoint categorici saranno analizzati utilizzando modelli di regressione logistica multivariata.

Analisi dei sottogruppi: la risposta al trattamento sarà analizzata in base a criteri quali:

• Fase puberale, età, sesso, indice di massa corporea...
• Biomarcatori (identificati in studi precedenti come predittivi della risposta dei pazienti al trattamento)

Fonte di finanziamento: Commissione Europea nell'ambito del Programma di Cooperazione Sanitaria del Settimo Programma Quadro (Grant Agreement n°305380-2).