Baixa dose de rhIL-2 em pacientes com diabetes tipo 1 recentemente diagnosticado (DIABIL-2)

Justificativa científica:

Estudos clínicos e pré-clínicos, juntamente com dados mecanísticos de suporte mostrando que as Tregs são ativadas por uma concentração muito menor de IL-2 do que as células T efetoras (Teffs), fornecem uma forte justificativa para estudar a eficácia da dose baixa de IL2 para interromper a destruição autoimune da secreção de insulina células beta em paciente com diagnóstico recente de DM1.

Objetivo primário:

1. Avaliar a eficácia da dose baixa de IL-2 para a preservação da função das células β pancreáticas residuais
2. Para selecionar o regime ideal de administração de IL-2

Critério de avaliação primário:

AUC (T0-T120) do peptídeo C sérico, determinado após um teste de tolerância a refeições mistas no mês 12, em comparação com a linha de base.

Objetivos secundários:

1. Avaliar a expansão das Tregs após um período de indução e durante a terapia de manutenção
2. Avaliar a segurança da IL-2 durante o período de tratamento (1 ano) e 1 ano após sua interrupção
3. Avaliar a relação entre a expansão das Tregs e a preservação da função das células β pancreáticas residuais
4. Avaliar as respostas clínicas e biológicas de acordo com (i) grupo de estágio puberal, (i) tempo desde o diagnóstico até o início do tratamento, (iii) biomarcadores de respostas
5. Para avaliar os efeitos da IL-2 nas respostas imunes específicas da doença
6. Identificar biomarcadores para prever/monitorar a segurança e eficácia da IL-2.

Critérios de avaliação secundária:

• Concentrações séricas de peptídeo C
• AUC (T0-T120) do peptídeo C sérico após um teste de tolerância à refeição mista após a descontinuação do tratamento
• Monitoramento diabético (uso de insulina)
• Pontuação de HbA1c e IDAA1c
• Número de episódios de hipoglicemia (< 0,5 g/L na amostra capilar) mais de 15 dias antes de cada visita.
• Número de episódios sintomáticos clinicamente significativos de hipoglicemia entre cada visita.
• Alteração em Tregs (expressa como porcentagem de CD4 e números absolutos) no dia 5 em comparação com a linha de base.
• Alteração no nível mínimo de Tregs (%CD4+ e números absolutos) no mês 1, mês 3, mês 6, mês 9, mês 12, em comparação com a linha de base; e depois 15 e 24 meses após a descontinuação do tratamento.
• Alteração na metilação do gene Foxp3
• Ensaios de citocinas e quimiocinas no dia 5, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12 em comparação com a linha de base e, em seguida, mês 15 e mês 24 após a descontinuação do tratamento.
• Análise transcriptômica.
• Genotipagem na linha de base
• Fenótipo Treg e funcionalidade em adultos e adolescentes apenas incluindo análise pStat5

A farmacocinética da IL2 será realizada (apenas em pacientes do regime A) no dia 1 em T0, T60min (1h), T120min (2h), T240min (4h), T360min (6h), T600min (10h), T1440min (24h=dia2 ) no dia 4, V8 (D29±1dia) e V54 (dia 351±3 dias) nos mesmos momentos em 27 pacientes do regime A.

• Os parâmetros de segurança serão avaliados por exame clínico (incluindo altura/peso e estágio puberal especialmente para crianças e adolescentes), exames laboratoriais de rotina, autoanticorpos ILT-101, investigações auxiliares e eventos adversos.

Design experimental:

Este é um estudo europeu multicêntrico, de grupo sequencial, randomizado, duplo-cego avaliando IL-2 versus placebo

População envolvida:

Homem ou mulher, com idades compreendidas entre os 6 e os 35 anos, com diabetes tipo 1 diagnosticada há menos de dois meses.

Número de disciplinas: 138

Período de inclusão: 49 meses

Duração da participação do paciente: 24 meses (período de tratamento: 12 meses, período de acompanhamento: 12 meses)

Duração total do estudo: 73 meses

Análise estatística:

A principal análise de eficácia será elaborada a partir da intenção de tratar o grupo.

A análise por protocolo será usada para confirmar a intenção de tratar a análise.

Para cada regime:

- MMTT: as concentrações de peptídeo C serão resumidas pela AUC de T0 a T+120 min. Antes da análise estatística, a transformação de normalização de log (x+1) será usada e os pacientes tratados com IL-2 e placebo serão comparados usando um modelo misto de ANCOVA incluindo valor basal como covariável e grupo de estágio puberal de fator.

Os endpoints quantitativos serão analisados ​​usando os mesmos métodos do endpoint primário. Desfechos categóricos serão analisados ​​usando modelos de regressão logística multivariada.

Análises de subgrupos: A resposta ao tratamento será analisada de acordo com critérios como:

• Fase puberal, idade, sexo, IMC…
• Biomarcadores (identificados em estudos anteriores como preditivos da resposta dos pacientes ao tratamento)

Fonte de financiamento: Comissão Europeia no âmbito do Programa de Cooperação em Saúde do Sétimo Programa Quadro (Convenção de subvenção n°305380-2).