- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02411253
RhIL-2 à faible dose chez les patients atteints de diabète de type 1 récemment diagnostiqué (DIABIL-2)
Essai clinique européen de phase IIb évaluant l'efficacité de la rhIL-2 à faible dose chez des patients atteints de diabète de type 1 récemment diagnostiqué DIABIL-2
Le diabète de type 1 (DT1) est causé par la destruction auto-immune des cellules ß des îlots pancréatiques, entraînant une carence absolue en insuline.
En santé, les cellules T régulatrices (Tregs) suppriment les réponses immunitaires contre les tissus normaux et préviennent également les maladies auto-immunes. Les Tregs sont insuffisants dans le DT1.
Les chercheurs ont précédemment montré que l'administration de faibles doses d'IL-2 induisait une expansion et une activation sélectives des Tregs chez la souris et l'homme.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'expansion et l'activation des Tregs avec de faibles doses d'IL2 pourraient bloquer la destruction auto-immune en cours des cellules productrices d'insuline chez les patients atteints de DT1 récemment diagnostiqué.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Justification scientifique :
Des études cliniques et précliniques, ainsi que des données mécanistes à l'appui montrant que les Tregs sont activés par une concentration d'IL-2 beaucoup plus faible que les cellules T effectrices (Teffs), fournissent une justification solide pour étudier l'efficacité de l'IL2 à faible dose pour arrêter la destruction auto-immune de l'insuline sécrétant cellules bêta chez un patient récemment diagnostiqué avec le DT1.
Objectif principal:
- Évaluer l'efficacité de l'IL-2 à faible dose pour la préservation de la fonction résiduelle des cellules β pancréatiques
- Pour sélectionner le schéma optimal d'administration de l'IL-2
Critère d'évaluation principal :
ASC (T0-T120) du peptide C sérique, déterminée après un test de tolérance aux repas mixtes au mois 12, par rapport à la ligne de base.
Objectifs secondaires :
- Pour évaluer l'expansion des Tregs après une période d'induction et pendant le traitement d'entretien
- Évaluer la sécurité de l'IL-2 pendant la période de traitement (1 an) et 1 an après son arrêt
- Évaluer la relation entre l'expansion des Tregs et la préservation de la fonction résiduelle des cellules β pancréatiques
- Évaluer les réponses cliniques et biologiques en fonction (i) du groupe de stade pubertaire, (i) du délai entre le diagnostic et le début du traitement, (iii) des biomarqueurs de réponses
- Évaluer les effets de l'IL-2 sur les réponses immunitaires spécifiques à la maladie
- Identifier des biomarqueurs pour prédire/surveiller l'innocuité et l'efficacité de l'IL-2.
Critères d'évaluation secondaires :
- Concentrations sériques de peptide C
- ASC (T0-T120) du peptide C sérique après un test de tolérance aux repas mixtes après l'arrêt du traitement
- Surveillance du diabète (utilisation d'insuline)
- Score HbA1c et IDAA1c
- Nombre d'épisodes hypoglycémiques (< 0,5 g/L sur prélèvement capillaire) sur 15 jours avant chaque visite.
- Nombre d'épisodes symptomatiques cliniquement significatifs d'hypoglycémie entre chaque visite.
- Changement des Tregs (exprimé en pourcentage de CD4 et en chiffres absolus) au jour 5 par rapport à la ligne de base.
- Changement du niveau creux des Tregs (% CD4+ et nombres absolus) au mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, par rapport à la ligne de base ; puis 15 et 24 mois après l'arrêt du traitement.
- Modification de la méthylation du gène Foxp3
- Dosages des cytokines et des chimiokines à J5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9 et Mois 12 par rapport à la valeur initiale, puis mois 15 et mois 24 après l'arrêt du traitement.
- Analyse transcriptomique.
- Génotypage initial
- Phénotype et fonctionnalité des Treg chez les adultes et les adolescents uniquement, y compris l'analyse pStat5
La pharmacocinétique de l'IL2 sera réalisée (chez les patients du régime A uniquement) au jour 1 à T0, T60min (1h), T120min (2h), T240min (4h), T360min (6h), T600min (10h), T1440min (24h=jour2 ) au jour 4, V8 (J29 ± 1 jour) et V54 (jour 351 ± 3 jours) aux mêmes moments chez 27 patients du régime A.
• Les paramètres de sécurité seront évalués par un examen clinique (y compris taille/poids et stade pubertaire, en particulier pour les enfants et les adolescents), des tests de laboratoire de routine, des auto-anticorps ILT-101, des investigations auxiliaires et des événements indésirables.
Conception expérimentale:
Il s'agit d'un essai multicentrique européen, à groupes séquentiels, randomisé, en double aveugle évaluant l'IL-2 par rapport à un placebo
Public concerné :
Homme ou femme, âgé de 6 à 35 ans, avec un diabète de type 1 diagnostiqué depuis moins de deux mois.
Nombre de sujets : 138
Période d'inclusion : 49 mois
Durée de la participation du patient : 24 mois (période de traitement : 12 mois, période de suivi : 12 mois)
Durée totale de l'étude : 73 mois
Analyses statistiques:
L'analyse principale d'efficacité sera tirée du groupe en intention de traiter.
L'analyse per protocole servira à confirmer l'analyse en intention de traiter.
Pour chaque régime :
- MMTT : Les concentrations en peptide C seront résumées par l'AUC de T0 à T+120 min. Avant l'analyse statistique, la transformation de normalisation log (x + 1) sera utilisée, et les patients traités à l'IL-2 et au placebo seront comparés à l'aide d'un modèle mixte d'ANCOVA incluant la valeur de base comme covariable et facteur de groupe de stade pubertaire.
Les paramètres quantitatifs seront analysés en utilisant les mêmes méthodes que le critère principal. Les critères d'évaluation catégoriels seront analysés à l'aide de modèles de régression logistique multivariés.
Analyses en sous-groupes : la réponse au traitement sera analysée selon des critères tels que :
- Stade pubertaire, âge, sexe, IMC…
- Biomarqueurs (identifiés dans des études antérieures comme prédictifs de la réponse des patients au traitement)
Source de financement : Commission européenne dans le cadre du programme de coopération en santé du septième programme-cadre (accord de subvention n°305380-2).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Baden-Württemberg
-
Freiburg, Baden-Württemberg, Allemagne, 79106
- Division of Endocrinology and Diabetology, Department of Internal Medicine II, University Hospital of Freiburg
-
Freiburg, Baden-Württemberg, Allemagne, 79106
- Division of Endocrinology, Diabetology and Metabolic Diseases, University Hospital of Freiburg, Department for children and adolescents
-
-
Bayern
-
München, Bayern, Allemagne, D 80804
- Institute of Diabetes Research, Helmholtz Zentrum München
-
-
-
-
-
Leuven, Belgique, 3000
- UZ - Diabetes voor Kinderen en Adolescenten-Leuven
-
Yvoir, Belgique, 1-B-5530
- CHU UCL Namur - Site Godinne
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-
Province De Liège
-
Liège, Province De Liège, Belgique, 4000
- Pediatric Department, Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
-
-
-
-
-
Bron, France, 69677
- Service d'Endocrinologie pédiatrique - HFME
-
-
Alsace
-
Strasbourg, Alsace, France, 67098
- Centre d'Investigations Cliniques, CHU-HOPITAL HAUTEPIERRE
-
Strasbourg, Alsace, France, 67098
- Centre d'Investigations Cliniques, HÔPITAL CIVIL
-
Strasbourg, Alsace, France, 67098
- Service de pédiatrie 1CHU de HAUTEPIERRE
-
Strasbourg, Alsace, France, BP421 - 67091
- Structure d'Endocrinologie-Diabète-Nutrition et Addictologie HOPITAUX UNIVERSITAIRES NHC
-
-
Aquitaine
-
Pessac, Aquitaine, France, 33604
- Service d'endocrinologie, diabétologie, maladies métaboliques, et nutrition, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut Levêque
-
-
Brittany
-
Brest, Brittany, France, 29609
- Service d' Endocrinologie HOPITAL CAVALE BLANCHE
-
Brest, Brittany, France, 29609
- Service de Pédiatrie, HOPITAL MORVAN
-
Nantes, Brittany, France, 44093
- Service de Pédiatrie CHRU DE NANTES
-
Rennes, Brittany, France, 35033
- Service d' Endocrinologie Diabétologie CHRU DE RENNES
-
-
Franche-Compté
-
Besançon, Franche-Compté, France, 59037
- Médecine pédiatrique, CHU Jean Minjoz
-
-
Franche-Comté
-
Besançon, Franche-Comté, France, 59037
- Service Diabétologie -Endocrinologie, CHU Jean Minjoz
-
-
Ile De France
-
Paris, Ile De France, France, 75013
- CIC Paris-Est (Adultes), Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière, Charles Foix
-
Paris, Ile De France, France, 75015
- CIC pédiatrique Hôpital Necker Enfants Malades
-
Paris, Ile De France, France, 75015
- Endocrinologie gynécologie diabétologie pédiatriques, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades.
-
Paris, Ile De France, France, 75019
- CIC Pédiatrique, Hôpital d'enfants Robert Debré
-
-
Ile-de France
-
Paris, Ile-de France, France, 75013
- Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière
-
Paris, Ile-de France, France, 75019
- Service d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital d'enfants Robert Debré
-
-
Midi Pyrénnées
-
Toulouse, Midi Pyrénnées, France, 31059 Toulouse cedex 9
- Service Pédiatrie - Gastro-entérologie, Hépatologie, Nutrition, Diabétologie, Hôpital des Enfants Pôle Enfants
-
-
Nord-Pas-de-Calais
-
Lille, Nord-Pas-de-Calais, France, 59037
- CHRU de Lille, Hôpital Claude Huriez Service d'endocrinologie
-
-
Paca
-
Marseille, Paca, France, 13015
- Service d' Endocrinologie, maladies métaboliques HOPITAL NORD
-
Marseille, Paca, France, 13385
- Service de Nutrition - Maladies Métaboliques - Endocrinologie HOPITAL DE LA CONCEPTION
-
-
Pays De La Loire
-
Saint Herblain, Pays De La Loire, France, 44093 NANTES Cedex 1
- Hopital G&R Laënnec , Endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition
-
-
Provence-Alpes-Côte-d'Azur
-
Marseille, Provence-Alpes-Côte-d'Azur, France, 13385 Marseille Cedex 5
- Unité d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatriques, CHU de Marseille, Hôpital La Timone Enfants
-
-
Rhones-Alpes
-
Lyon, Rhones-Alpes, France, 69495
- Endocrinologie-Diabétologie-Maladies de la nutrition, Centre Hospitalier Lyon-Sud
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Randstad Holland
-
Rotterdam, Randstad Holland, Pays-Bas, 3011 TG Rotterdam
- Center for Pediatric and Adolescent Diabetes Care and Research
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Bâle-Ville
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Basel, Bâle-Ville, Suisse, 4031 Basel
- Endocrinology and Diabetes department, University Hospital of Basel
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-
Öresund Region
-
Malmö, Öresund Region, Suède, 205 02 Malmö
- Dept. of Clinical Sciences Lund University, Skåne University Hospital.
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
- Âge 6-35 ans.
- Homme ou femme utilisant des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement s'ils sont sexuellement actifs.
- Spécifiquement; Les femmes (si sexuellement actives) en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives considérées comme hautement efficaces (indice de Pearl < 1). Les méthodes suivantes sont acceptables : contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantés (à l'exception des minipilules orales, c'est-à-dire des gestagènes à faible dose qui ne sont pas acceptables (lynestrénol et norestisteron), dispositif intra-utérin, système intra-utérin (par exemple, progestatif) ,
- bêta HCG négatif à l'inclusion ;
- Avec le diabète de type 1 :
- Nouveau diagnostic (critères ADA, voir annexe 19.6) au plus trois mois entre l'initiation à l'insuline et le début prévu du traitement expérimental.
- Positif pour un ou plusieurs des auto-anticorps généralement associés au DT1 (anti-îlots, -insuline, -GAD, -IA2, -ZnT8)
- Avec une concentration maximale détectable de peptide C lors d'un MMTT standardisé lors de la visite MMTT (≥ 0,2 pmol/ml );
- patients avec une glycémie stable et une glycémie sérique entre 60 mg/dL et 250 mg/dL vérifiée lors de la visite MMTT
- Absence de valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives (hors limites et associées à des symptômes ou signes cliniques) en hématologie, biochimie, fonction thyroïdienne, hépatique et rénale ;
- Fonction cardiaque normale : aucun antécédent documenté de maladie cardiaque et absence d'antécédents familiaux de mort subite, ECG normal, en particulier la durée de l'intervalle QTc dans les limites de la valeur normale (< 480 ms) ;
- Consentement libre, éclairé et écrit, signé par le patient et l'investigateur avant tout examen de l'étude. Si le patient est mineur par l'enfant et les deux parents ou l'enfant et le représentant légal dans le cas où un seul parent est vivant. (Journal officiel des communautés européennes (1.5.2001)
- NB : un patient avec antécédent de thyroïdie sous traitement à l'inclusion et ayant des valeurs normales d'hormones thyroïdiennes (TSH+T4) peut être inclus.
Critère d'exclusion
- Les enfants de moins de 6 ans ne peuvent pas être inclus
- Patient qui, avant l'inclusion, a été traité par d'autres médicaments antidiabétiques que l'insuline pendant plus de 3 mois consécutifs
- Insuffisance surrénalienne chronique connue ou ACTH à jeun ≥2,5 LSN normale à l'inclusion après contrôle ;
- Anti TPO présent à l'inclusion et TSH et T4 anormales
- Anti-transglutaminase positif à l'inclusion
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Tout problème de santé majeur incluant : toute maladie auto-immune/auto-inflammatoire majeure (autre que le diabète de type 1) présente à l'inclusion, toute maladie respiratoire significative (telle que BPCO modérée ou sévère ou asthme) nécessitant l'utilisation chronique de corticoïdes (quelle que soit la voie d'administration) et de graves dysfonctionnements digestifs.
- Patient avec une malignité existante ou des antécédents de malignité
- Instabilité psychosociale majeure avec non observance attendue du traitement à l'insuline, pathologie psychiatrique du patient ou des parents, ou problèmes majeurs de dynamique familiale ;
- Signes d'infection active;
- Tout patient obèse défini comme un IMC ≥ 35
- Existence d'un dysfonctionnement grave d'un organe vital;
- Antécédents d'allogreffe d'organe ;
- Utilisation de traitements non autorisés dans l'Étude (voir Section 8.4.2) ;
- Vaccination avec un virus vivant atténué dans les 4 semaines suivant la première injection de la période d'induction et pendant toute la période d'entretien
- Femelle enceinte (confirmée par des tests de laboratoire) ou allaitante
- Participation à un autre essai clinique au cours des 3 mois précédents ;
- Absence d'affiliation à un régime de sécurité sociale (en qualité d'ayant droit ou d'ayant droit).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: rhIL-2
Injection sous-cutanée tous les jours (5 jours) puis :
|
Injections sous-cutanées d'IL2 selon le schéma A Injections sous-cutanées d'IL2 selon le schéma B
|
Comparateur placebo: Placebo
Placebo avec une formulation et un schéma d'injections identiques, c'est-à-dire Injection sous-cutanée tous les jours (5 jours) puis :
|
Injections sous-cutanées de Placebo selon le schéma A Injections sous-cutanées de Placebo selon le schéma B
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
---|---|
ASC (T0-T120) du peptide C sérique, déterminée après un test de tolérance aux repas mixtes au mois 12, par rapport à la ligne de base.
Délai: Base de référence, mois12
|
Base de référence, mois12
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Concentrations sériques de peptide C
Délai: mois 3, mois 6, mois 9, mois 15
|
mois 3, mois 6, mois 9, mois 15
|
|
ASC (T0-T120) du peptide C sérique après un test de tolérance aux repas mixtes après l'arrêt du traitement
Délai: mois 15
|
mois 15
|
|
Surveillance du diabète (utilisation d'insuline)
Délai: de référence, Jour 1, Jour 5, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15, mois 18, mois 21.
|
de référence, Jour 1, Jour 5, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15, mois 18, mois 21.
|
|
Score HbA1c et IDAA1c
Délai: ligne de base, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15
|
ligne de base, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15
|
|
Nombre d'épisodes hypoglycémiques (< 0,5 g/L sur prélèvement capillaire) sur 15 jours avant chaque visite.
Délai: ligne de base, jour 1, jour 5, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15, mois 18, mois 21
|
ligne de base, jour 1, jour 5, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15, mois 18, mois 21
|
|
Nombre d'épisodes symptomatiques cliniquement significatifs d'hypoglycémie entre chaque visite.
Délai: ligne de base, jour 1, jour 5, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15, mois 18, mois 21
|
ligne de base, jour 1, jour 5, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, mois 15, mois 18, mois 21
|
|
Changement des Tregs (exprimé en pourcentage de CD4 et en chiffres absolus) au jour 5 par rapport à la ligne de base.
Délai: Base de référence, jour 5.
|
Base de référence, jour 5.
|
|
Changement du niveau creux des Tregs (% CD4+ et nombres absolus) au mois 1, mois 3, mois 6, mois 9, mois 12, par rapport à la ligne de base ; puis 15 et 24 mois après l'arrêt du traitement.
Délai: Baseline, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 24
|
Baseline, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 24
|
|
Modification de la méthylation du gène Foxp3
Délai: Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15
|
Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15
|
|
Dosages des cytokines et des chimiokines à J5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9 et Mois 12 par rapport à la valeur initiale, puis mois 15 et mois 24 après l'arrêt du traitement.
Délai: Baseline, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 24
|
Baseline, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 24
|
|
Analyse transcriptomique.
Délai: Base de référence, Mois 6, Mois 12
|
L'analyse du transcriptome sur des PBMC entiers permettra d'analyser les changements dans les signatures liées à l'inflammation, comme déjà décrit dans Saadoun et al.
NEJM, 2011.
|
Base de référence, Mois 6, Mois 12
|
Génotypage initial
Délai: ligne de base
|
Le génotypage sera utilisé pour évaluer les variations génétiques (polymorphismes) associées au DT1, telles que celles liées à IL2RA, PTPN22, CTLA-4...
|
ligne de base
|
Phénotype et fonctionnalité des Treg chez les adultes et les adolescents uniquement, y compris l'analyse pStat5
Délai: Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15
|
Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15
|
|
Examen clinique.
Délai: Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
|
Taille/poids et stade pubertaire en particulier pour les enfants et les adolescents.
Délai: Base de référence, Mois 12, Mois 24
|
Basé sur la mise en scène de Tanner (Tanner J. M. 1986).
|
Base de référence, Mois 12, Mois 24
|
Tests de laboratoire de routine
Délai: Jour de référence 1, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
Biochimie, Fonction hépatique
|
Jour de référence 1, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
Hématologie
Délai: Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
Jour 1, Jour 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
|
Détection des auto-anticorps IL-2
Délai: Jour 1, Mois 6, Mois 12
|
Jour 1, Mois 6, Mois 12
|
|
Répertoire des lymphocytes T
Délai: Jour 1, Jour 5, Mois 6, Mois 12
|
Jour 1, Jour 5, Mois 6, Mois 12
|
|
Microbiote intestinal.
Délai: Base de référence, Mois 6, Mois 12
|
Base de référence, Mois 6, Mois 12
|
|
Événement indésirable.
Délai: Baseline, Jour 1, 2, 3, 4, 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
Tout au long de l'étude.
|
Baseline, Jour 1, 2, 3, 4, 5, Mois 1, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12, Mois 15, Mois 18, Mois 24
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: David Klatzmann, MD, Ph.D., Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- P121001
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