Низкие дозы rhIL-2 у пациентов с недавно диагностированным диабетом 1 типа (DIABIL-2)

Научное обоснование:

Клинические и доклинические исследования вместе с подтверждающими данными о механизмах, показывающими, что Treg активируются гораздо более низкой концентрацией IL-2, чем эффекторные Т-клетки (Teffs), дают веское обоснование для изучения эффективности низких доз IL2 для остановки аутоиммунного разрушения инсулин-секретирующих клеток. бета-клетки у пациента с недавно диагностированным СД1.

Основная цель:

1. Оценить эффективность низких доз ИЛ-2 для сохранения функции остаточных β-клеток поджелудочной железы.
2. Подобрать оптимальную схему введения ИЛ-2

Первичный критерий оценки:

AUC (T0-T120) сывороточного C-пептида, определенная после теста на переносимость смешанной пищи на 12-м месяце, по сравнению с исходным уровнем.

Второстепенные цели:

1. Для оценки распространения Tregs после индукционного периода и во время поддерживающей терапии.
2. Оценить безопасность ИЛ-2 в период лечения (1 год) и через 1 год после его отмены.
3. Оценить взаимосвязь между экспансией Tregs и сохранением функции остаточных β-клеток поджелудочной железы.
4. Для оценки клинических и биологических ответов в соответствии с (i) группой стадии полового созревания, (i) временем от постановки диагноза до начала лечения, (iii) биомаркерами ответов
5. Для оценки влияния ИЛ-2 на иммунные реакции, специфичные для заболевания.
6. Определить биомаркеры для прогнозирования/мониторинга безопасности и эффективности ИЛ-2.

Второстепенные критерии оценки:

• Сывороточные концентрации С-пептида
• AUC (T0-T120) сывороточного С-пептида после теста на переносимость смешанной пищи после прекращения лечения
• Диабетический мониторинг (использование инсулина)
• Оценка HbA1c и IDAA1c
• Количество эпизодов гипогликемии (<0,5 г/л в капиллярной пробе) за 15 дней до каждого визита.
• Количество клинически значимых симптоматических эпизодов гипогликемии между каждым визитом.
• Изменение Tregs (выраженное в процентах от CD4 и абсолютных чисел) на 5-й день по сравнению с исходным уровнем.
• Изменение минимального уровня Tregs (%CD4+ и абсолютные числа) в месяц 1, месяц 3, месяц 6, месяц 9, месяц 12 по сравнению с исходным уровнем; а затем через 15 и 24 месяца после прекращения лечения.
• Изменение метилирования гена Foxp3
• Анализы цитокинов и хемокинов на 5-й день, 1-й, 3-й, 6-й, 9-й и 12-й месяцы по сравнению с исходным уровнем, а затем через 15 и 24 месяца после прекращения лечения.
• Транскриптомный анализ.
• Генотипирование на исходном уровне
• Фенотип и функциональность Treg только у взрослых и подростков, включая анализ pStat5

Фармакокинетика ИЛ-2 будет проводиться (только у пациентов со схемой А) в 1-й день в Т0, Т60 мин (1 ч), Т120 мин (2 ч), Т240 мин (4 ч), Т360 мин (6 ч), Т600 мин (10 ч), Т1440 мин (24 ч = день 2). ) на 4-й день, V8 (D29 ± 1 день) и V54 (351 день ± 3 дня) в одни и те же сроки у 27 пациентов схемы А.

• Параметры безопасности будут оцениваться клиническим обследованием (включая рост/вес и стадию полового созревания, особенно у детей и подростков), обычными лабораторными тестами, аутоантителами к ИЛТ-101, дополнительными исследованиями и побочными эффектами.

Экспериментальная дизайн:

Это многоцентровое европейское рандомизированное двойное слепое исследование с последовательными группами, в котором оценивается ИЛ-2 по сравнению с плацебо.

Задействованное население:

Мужчина или женщина в возрасте от 6 до 35 лет с диабетом 1 типа, диагностированным менее двух месяцев назад.

Количество предметов: 138

Период включения: 49 месяцев

Продолжительность участия пациентов: 24 месяца (период лечения: 12 месяцев, период наблюдения: 12 месяцев)

Общая продолжительность исследования: 73 месяца

Статистический анализ:

Основной анализ эффективности будет проводиться на основе намерения лечить группу.

Анализ по протоколу будет использоваться для подтверждения намерения лечить анализ.

Для каждого режима:

- MMTT: концентрации С-пептида суммируются по AUC от T0 до T+120 мин. Перед статистическим анализом будет использоваться логарифмическое (x+1) нормализующее преобразование, и пациенты, получавшие IL-2 и плацебо, будут сравниваться с использованием смешанной модели ANCOVA, включающей исходное значение в качестве ковариации и фактора группы стадии полового созревания.

Количественные конечные точки будут проанализированы с использованием тех же методов, что и первичная конечная точка. Категориальные конечные точки будут проанализированы с использованием моделей многомерной логистической регрессии.

Анализ подгрупп: Ответ на лечение будет проанализирован в соответствии с такими критериями, как:

• Стадия полового созревания, возраст, пол, ИМТ…
• Биомаркеры (определенные в предыдущих исследованиях как предикторы реакции пациентов на лечение)

Источник финансирования: Европейская комиссия в рамках Программы сотрудничества в области здравоохранения Седьмой рамочной программы (Соглашение о гранте № 305380-2).