巨細胞性動脈炎とアナキンラ試験 (GiAnT)
巨細胞性動脈炎におけるステロイドに加えて、プラセボに対するアナキンラのランダム化、制御、二重盲検試験
概要 巨細胞性動脈炎 (GCA) は、50 歳以上の人に最もよく見られる血管炎です。 最近の進歩と生理病原性にもかかわらず、コルチコステロイドは数十年にわたって標準的な治療法であり続けており、初期の臨床効果は非常に優れていますが、崩壊中の再発率が高くなります (約 40% から 6.5 か月)。 この分別のある人々は、特にコルチコステロイドの副作用にさらされているため、貯蓄戦略について考えるようになっています。 しかし、免疫抑制療法および/または抗TNFαの関連は、プレドニゾンの累積用量に対する効率または長期耐性の点で利点を示していません。 TNFα、IL-6およびIL-1などの炎症誘発性サイトカインの責任は、側頭動脈壁およびマウスモデルにおけるGCAの病因において研究されてきた。 IL-1 の主な病原性役割は、血清または核タンパク質自体の増加、またはその mRNA の増加に基づいています。 側頭動脈生検の研究では、IL-1β mRNA、IL-6、および TGFβ (マクロファージ活性化の指標) の局所的産生の増加と、INFɣ および IL 2 (T リンパ球活性化の指標) の局所産生の増加が示されています。 最近、Ly et al (Ly KH JBS 2014) は、従来の治療法に抵抗性の GCA の 3 つのケースで、IL-1 α/β を特異的にブロックする IL-1RA の組換え分子であるアナキンラの有効性を報告しました。
ここで研究者は、GCA の治療におけるコルチコステロイドに加えて、プラセボに対するアナキンラの無作為化、多施設、制御、二重盲検試験を提案しています。
この研究には、参照治療(プレドニゾン + プラセボ)または実験的治療(プレドニゾン + アナキンラ)の両群で等しく無作為化された 70 人の患者が含まれます。 プレドニゾンによる治療は 2 つのアームで同じです。つまり、1 日目に経口で 0.7 mg/kg/日の用量を投与し、その後、体重に応じて用量パターンを徐々に減らします。 実験群では、アナキンラの投与量は、通常使用されるもの、すなわち、1日目から16週の終わりまでの皮下注射による100mg/日(S16)である。 治療の参照アームでは、プラセボ アナキンラは、同じパッケージ、期間、および二重盲検を尊重して、コルチコステロイドと関連付けられています。
したがって研究者らは、コルチコステロイドにアナキンラを追加すると、後者に追加されたプラセボと比較して、GACの再発率が大幅に低下するという仮説を立てました。 実際、この疾患におけるコルチコステロイド療法の課題は、再発やステロイド依存に関連する有害事象よりも、初期の有効性の問題ではありません。
調査の概要
詳細な説明
研究者が行った副次的な仮定は、追加療法でアナキンラを投与された患者は、時間と完全寛解率がそれぞれ短くなり、完全寛解率が高くなり、再発が少なくなり、12か月の追跡調査でプレドニゾンの総消費量が減少するというものです。
この対照研究は、新たに診断された患者または再発した患者のコルチコステロイドによる追加療法において、アナキンラによる GCA の IL-1 経路の阻害を評価した最初の研究です。 この作業の目的は、GCA の治療におけるコルチコステロイド療法へのアナキンラの追加の概念の次の証明をサポートすることです: この関連付けの潜在的な相乗効果と、新たに診断された患者におけるアナキンラの固有の治療作用、およびこれは機会を失うことなく参照治療のすべてに利益をもたらす患者。 この研究のもう 1 つの独創性は、インターロイキン -1 を標的とするステロイド節約効果を実証することです。 最後に、補助的な生物学的研究により、抗サイトカイン療法の作用機序が明らかになり、この生物療法に対する反応のマーカーが特定されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Caen、フランス、14000
- Pr Aouba
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
最低年齢: 51 歳
最大年齢:
性別: どちらも健康ボランティアを受け入れますか?: いいえ
基準:
包含基準: (巨大細胞性動脈炎 = GCA)
年齢≧50歳
側頭動脈炎巨細胞の患者は、アメリカリウマチ学会(ACR)の5つの基準のうち3つに一致します。
GCA (壊死性動脈炎ではなく、通常は内膜 - 中膜接合部に局在する肉芽腫性炎症性浸潤を伴う巨細胞) の診断に適合する側頭動脈生検を考えると、リンパ球、マクロファージ、および多核巨細胞を形成する; または慢性炎症性浸潤の最小限の検出実際、リンパ球と一部の好中球または巨細胞のない好酸球)。
以下によって診断された腹部胸部大動脈炎のいずれか:
- Angio CT: 大動脈壁の周方向の肥厚が 3 mm を超えており、隣接するプラークや活動的な感染がない場合。
- MR 血管造影: ガドリニウム注射後の T1 強調および T2 強調強調での高信号を伴う大動脈壁の壁肥厚。
- PET スキャナー: 大動脈とその分枝による FDG の取り込みの増加は、GCA の典型ではなく、アテロームにある可能性があります。 PET スキャナーはおそらく非常に感度の高い技術ですが、GCA の診断を維持できるほど特異的ではありません。 したがって、大動脈 (胸部または腹部) と大口径の血液 (動脈 (s) 腋窩 ( s)、鎖骨下 (s) および /またはFDGの頸動脈。
新たに診断された疾患で、コルチコステロイドを開始してから 14 日以内の場合、初回投与量は 1 mg / Kg またはそれ以下です。
コルチコステロイド(ヒドロプレドニゾンを含む)および/または免疫抑制による継続的治療のGCA再発は、少なくとも6か月間中止されました。 再発時には、GCA の診断のための 5 つの ACR 基準のうち少なくとも 3 つが存在する必要があります。 さらに :
- 初診時にBAT(側頭動脈生検)が陽性であった場合は、新たに作成する必要はありません。
- BATが陰性であった場合、陽性となる新しいBATの完了後に患者を含めることはできません。または、血管CTまたはMR血管造影またはPETスキャナーによって証明される大動脈炎がある場合。
妊娠可能年齢の男性と女性の場合、アナキンラ(またはプラセボ)による治療期間中および治療後3か月間、患者またはそのパートナーに効果的な避妊薬を使用する必要があります. また、アナキンラを中止してから3か月後に母乳育児が許可されます. -妊娠のリスクがないと考えられる女性は、少なくとも1年間の閉経または外科的に無菌(卵管結紮、両側卵巣摘出術または子宮摘出術)で定義されます
患者が書面による同意を与えている 社会保障に加入している患者
除外基準:
非包含の基準の 1 つをチェックする被験者は、研究に参加する資格がある場合があります。 これらの基準には以下が含まれる場合があります。
病状、体型またはその他の患者の特徴
- 妊娠中、授乳中の女性、または避妊をしていない出産の可能性のある女性
- 認知症症候群
- 観察していない患者
- 調査センターから150km以上離れた場所に住んでいる患者
- -前年に入院を必要としたエチルまたは薬物中毒歴
- -患者のモニタリングおよび/または別の自己免疫疾患または既知の炎症の治療を受けている
- アナキンラまたはその賦形剤に対する過敏症(クエン酸ナトリウム(E331)、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム(E385)、ポリソルベート80(E433)、水酸化ナトリウム(E524)、注射用水、起源の基質:大腸菌タンパク質)
- 司法の保護・後見を受ける者
- 自由を奪われた人
- 社会保障制度の非受給者
その他の治療
-患者は、プロトコルですでに開始されている(または6か月未満で停止している)か、そのACGまたは別の疾患、抗TNF-α、メトトレキサート、シクロスポリン、シクロホスファミド、ダプソンまたはボーラスコルチコステロイドによる治療。
- -別の状態で長期グルココルチコイドを服用している患者
- 期間に関係なく、1 mg / kgを超える用量でのCAG疾患の早期治療
- 生ワクチンによる予防接種/8週間で緩和
感染症
- 慢性ウイルス性肝炎(急性または)BまたはC
- HIV感染症
- -入院またはIV抗生物質による治療を必要とする持続性感染症または重度の感染症 含める前の30日間
- -過去14日間に経口抗生物質治療を必要とする感染
- 活動性結核、ヒストプラズマ症またはリステリア症の病歴
- 潜在性結核の徴候 (未治療の感染歴、胸部 X 線で直径 1 cm を超える不透明度、または in vitro テスト (Quantiferon Gold または T-Spot TB) 陽性に基づく)。 Quantiferon または T-Spot TB の結果に関係なく、治療が完了し、適切に実施された結核疾患または潜在性結核の病歴は、除外基準ではありません。
不安定な病気
- 再発性感染症の病歴があるコントロール不良の糖尿病
- 不安定な虚血性心
- 心不全≧ステージIII/IV NYHA
- 最近の脳卒中 (<6 か月)
- または、研究への参加による患者へのリスクである研究者の意見をもたらすその他の重篤な疾患。
血管リスク、代謝性、感染性、腫瘍性腎臓、または以下の場合:
•心血管リスクが高い患者:心臓病または心血管リスクが高いことが証明された2型糖尿病の血管歴*、10年で血管リスク> 20%(フラミンガム方程式) 脂質異常症 •重度の制御されていない脂質低下療法
- 活動性肝疾患および肝不全
- Kineret /プラセボの導入時の好中球減少症(<1500 / mm3);好中球減少症の初期患者は、Cortancyl®で改善する場合は研究に含めることができ、プレドニゾン投与後 15 日以内に実験的治療 (Anakinra-Kineret / PLACEBO) を開始することができます。
子宮頸部の上皮内癌および皮膚癌(黒色腫を除く)を除く5歳未満の新生物形成で、境界が安全な領域を通過する完全切除を伴うもの。
•重度の腎障害(クリアランス<30mL /分)
* 糖尿病の心血管リスクが高い患者は、次のように定義されます。
- 腎障害(タンパク尿> 300mg / 24hまたはクレアチニンクリアランス<60mL /分、Cockroftによる)
- または、次のリスク要因の少なくとも 2 つ:
・男性50歳以上、女性60歳以上
- 早期冠動脈疾患の病歴:父親または近親者の心筋梗塞または急死
- 現在または禁煙してから 3 年未満
- 高血圧の治療の有無
- 性別に関係なく HDL コレステロール <0.40 g/L
- 微量アルブミン尿 (> 30 mg/24h) 注意: 中等度の腎機能障害 (クリアランス ≥ 30 mL/min および < 50 mL/min) は、ここでは除外の基準ではありませんが、毎日提供される適切な注射キネレット (アナキンラ) は、 2日ごとに作られています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター:プラセボ
PLACEBO + 経口プレドニゾンの漸減用量の通常の使用
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プラセボを16週間毎日皮下注射
他の名前:
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実験的:アナキンラ
アナキンラ:アナキンラの用量は、1日目から16週目(W16)の終わりまで、皮下注射により1日100mgです。 アナキンラの投与量は、腎機能に応じてその推奨に適応されます. 治療に加えて、アナキンラの介入。 |
16週間毎日アナキンラの皮下注射
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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世界の再発率
時間枠:26週目
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26週目
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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特定の再発率
時間枠:第4週から第16週
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第4週から第16週
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特定の再発率
時間枠:17週目から26週目
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17週目から26週目
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特定の再発率
時間枠:W27~W52
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W27~W52
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速度効率 : 52 週間のフォローアップ期間にわたって完全寛解を得るまでの時間
時間枠:52週間までのベースライン
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52週間までのベースライン
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最初の再発の数
時間枠:52週間までのベースライン
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52週間までのベースライン
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使用されたプレドニゾンの累積および平均用量
時間枠:52週間までのベースライン
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52週間までのベースライン
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CTCAE v4.0に準拠した安全性
時間枠:52週間までのベースライン
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52週間までのベースライン
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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T細胞 (Th1、Th2、Th17 et Treg) et T CD8 (Tc1、Tc2、Tc17)
時間枠:0週目、16週目
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0週目、16週目
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サイトカイン (IL-6、IL-17、IFN-γ、IL-1β、TNF-α)
時間枠:0週目、16週目
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0週目、16週目
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血管平滑筋、線維芽細胞 (サイトカイン、インフラマソーム)
時間枠:0週目、16週目
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0週目、16週目
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者:Achille AOUBA, MD PHD、CHU Caen
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Sun MM, Pope JE. Polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis: diagnosis and management. Curr Opin Rheumatol. 2025 Jan 1;37(1):32-38. doi: 10.1097/BOR.0000000000001059. Epub 2024 Oct 14.
- de Boysson H, Ly KH, Geffray L, Quemeneur T, Liozon E, Bezanahary H, Gouellec NL, Audemard A, Dumont A, Deshayes S, Boutemy J, Maigne G, Martin Silva N, Sultan A, Le Mauff B, Petit G, Parienti JJ, Aouba A. Four months of treatment with anakinra combined with glucocorticoids for giant cell arteritis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther. 2025 Jun 7;27(1):122. doi: 10.1186/s13075-025-03493-z.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2015-005804-27 N° CHU : 15-200
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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