CircTeloDIAG: 신경아교종 종양에 대한 액체 생검 (circTeloDIAG)

신경아교종, 이질적이고 공격적인 종양이 새로운 치료법을 기다리고 있습니다.

신경아교종은 프랑스에서 매년 2,500~3,000건의 새로운 사례가 발생하는 가장 빈번한 원발성 뇌종양입니다. 그들은 노인과 관련이 있지만 어린이와 청소년에게도 영향을 줄 수 있습니다. 이들의 진단은 종종 복잡합니다(감별 진단, 섬세한 분류). 그러나이 진단은 치료 관리를 결정하는 데 필수적입니다. 따라서 등급 I 신경교종(드물게)은 수술로 치료할 수 있거나 진행이 느린 반면, 등급 II~IV는 치료 비용(수술 및 방사선 화학 요법) 측면에서 비용이 많이 듭니다. II 등급의 경우 수년에서 교모세포종(IV 등급)의 경우 단 15개월입니다. 새로운 생물 요법(예: 항-VEGF)은 예후를 개선하지 못했으며 현재까지 이점을 보여준 표적 요법이나 면역 체계가 없습니다.

각 유형의 신경아교종의 변형에 대한 표적 치료를 제안하고 처방을 허용하는 치료 테스트를 병행하여 개발하는 것이 그 어느 때보다 필요합니다.

신경아교종 진단: 바이오마커의 중요성

신경아교종의 진단은 관찰자 간 불일치 비율이 높았습니다. 분자 기준은 최근 진단을 구체화하고 확보하는 것을 가능하게 했습니다1. 따라서 병원 일상에서 Isocitrate Dehydrogenases(IDH1 및 2)의 돌연변이, 1p19q 결실, EGFR 증폭, CDKN2A의 소실, 히스톤 H3.3 및 H3.1(G35R/V, K28M)의 돌연변이, MGMT의 메틸화, 2개의 텔로미어 마커: TERT 프로모터의 돌연변이(TERTmt) 및 ATRX의 결실(잃어버린 ATRX)(아래 참조). 따라서 WHO1(2016)의 새로운 "조직-분자" 분류 및 다음 업데이트는 다양한 종류의 신경교종을 정의합니다.

• 핍지교종(OD)(IDHmt, 1p19q 소실)(II-III 등급)
• IDHmt (A) 성상세포종(IDHmt 및 ATRXperdu / TP53 양성)(등급 II-III)
• IDHmt 교모세포종(GBM IDHmt)(IDHmt 및 ATRXperdu)(등급 IV)
• IDHwt(GBM) 교모세포종(IDHwt 및 TERTmt)(등급 IV)
• IDHwt 성상세포종(A IDHwt)(IDHwt)(등급 II-III)
• 정중선 돌연변이 히스톤 신경아교종(G35R/V, K28M)

그러나 이 분류는 종양의 실제 공격성을 완전히 반영하지 못하고 예후가 불충분합니다. 따라서 이러한 초기 범주에 대한 조정이 정기적으로 이루어집니다. 이러한 진단 적응에도 불구하고 일부 종양은 면역조직학적 진단과 분자 진단 사이에 불일치가 나타나며 NEC(Not Elsewhere Classified)라는 주석이 붙습니다.

액체 생검: 신경교종에 대한 예상 진단 도구

액체 생검 유형의 접근 방식은 클리닉에서 빠르게 발전했습니다. 그들은 이미 일상적으로 다양한 암의 진단을 모니터링 및/또는 참여하는 것을 가능하게 합니다(예: 폐암의 EGFR 돌연변이). 신경아교종의 경우 이점이 분명합니다. 이미징 외에도 또는 정위 생검(사망률 1%)을 대체하여 후속 조치의 질을 개선하고 초기 진단 속도를 높일 수 있습니다. 특히, GBM 환자의 47%는 방사선 치료 후 진행을 암시하는 MRI 영상을 가지고 있으며, 순환 마커의 검출은 "가상 진행"(20%)에서 진행(27%)을 구별하는 것을 가능하게 할 것입니다. 신경교종을 모니터링할 때 순환 마커가 다시 나타나면 재발을 객관화하고 2차 라인을 설정하거나 임상 시험에 더 빨리 포함할 수 있습니다. 마지막으로, 초기 진단 시 기존의 진단 회로에 필요한 생검 또는 수술 후 1개월의 지연이 이러한 유형의 테스트 덕분에 1주일로 단축될 수 있었습니다. 그러면 치료 관리가 가속화될 수 있습니다.

현재로서는 신경교종에 대한 그러한 검사는 없습니다. 그러나 수술 중 수집된 뇌척수액(CSF)에 대한 예비 연구에서는 TERTmt9 검출에 대해 약 100%의 민감도를 보여줍니다. 그러나 후속 조치를 위한 LCS 제거는 혈액 샘플링에 의한 접근 방식을 선호해야 하는 침습적 행위입니다.

전체 엑솜 시퀀싱(매우 비싼 기술)을 통해 혈장 내 순환 DNA(cfDNA)에 대한 이 유형의 첫 번째 연구에서는 분석된 cfDNA의 거의 50%에서 유전자 이상을 발견했습니다. 그러나 TERTmt와 같은 신경교종의 진단적 핫스팟 특성의 검출은 cfDNA에서 불충분합니다(교모세포종의 경우 0-8% 검출). 다른 연구에서는 엑소좀 유사 소포에 의해 운반되는 종양 DNA 분석을 검토했지만 만족스럽지 않았습니다. 마지막으로, 대안은 순환 종양 세포(CTC)의 정제를 기반으로 합니다. 후자는 신경아교종의 거의 77%에서 발견되었습니다. 밀도 구배와 여과를 결합한 OncoQuick 키트에서 제공하는 것과 같은 밀도 구배 원심분리 기술을 사용하여 최상의 결과를 얻었습니다. 이 기술을 사용하여 다양한 등급의 신경교종 환자 31명에서 혈액 7.5ml당 1~10CTC가 검출되었습니다. 이 접근법의 장점은 종양 세포의 전체 게놈을 보존하므로 TERTmt 및 IDH1/2mt와 같은 특징적인 진단 핫스팟을 식별할 수 있다는 것입니다. 그런 다음 이러한 돌연변이에 대한 검색은 루틴에 부적합한 고처리량 기술(예: 전체 게놈 시퀀싱)이 아니라 이미 일상적으로 사용되는 저렴한 기술(예: 디지털 PCR 방울)에 의해 대상화될 수 있습니다.

따라서 신경아교종의 진단 및 후속 조치를 위한 액체 생검에 대한 실질적인 기대가 있습니다. CTC 강화를 통해 신경아교종(예: TERTmt 및 IDH1/2mt)에서 진단적 가치가 있는 핫스팟 변경에 대한 표적 연구 접근 방식은 유망한 방법으로 보입니다.